Inhibidor alfa HIF-2 PT2385 en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente (PT2385)

Criterios de inclusión:

• • Los pacientes deben tener un glioblastoma histológicamente confirmado que sea progresivo o recurrente después de la radioterapia y temozolomida de acuerdo con los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) con:

  • Nueva lesión realzada con contraste fuera del campo de radiación con dosis decrecientes, estables o crecientes de corticosteroides

  • Aumento >= 25 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares entre la exploración posterior a la radioterapia con la medición tumoral más pequeña y una exploración de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia (RT) + temozolomida (TMZ), en dosis estables o crecientes de corticosteroides

    ** Nota: el deterioro clínico no atribuible a la medicación concurrente o condiciones comórbidas es suficiente para declarar progresión en el tratamiento actual pero no para ingresar a un ensayo clínico por recurrencia

    • El estado de metilación de la O(6)-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT) del tumor debe estar disponible; resultados de los métodos utilizados de forma rutinaria para las pruebas de metilación de MGMT (p. reacción en cadena de la polimerasa separada mutagénicamente (MSPCR) o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR)) son aceptables
    • Los pacientes deben tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de una cirugía anterior por glioblastoma, completado y firmado por un patólogo.
    • Los pacientes deben tener una enfermedad realzada con contraste medible (definida por al menos 1 cm x 1 cm) mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento
    • Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética del cerebro con gadolinio; los pacientes deben mantenerse con una dosis estable o decreciente del régimen de corticosteroides (sin aumento durante 5 días) antes de esta resonancia magnética inicial
    • Los pacientes deben estar en la primera recurrencia de glioblastoma después de radioterapia y temozolomida
    • Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:
  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas de cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA))

  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)

    • Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
    • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (mcL)
    • Plaquetas >= 100.000/mcL
    • Hemoglobina >= 9 g/dL
    • Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT))/ alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT)) = < 4 x límite superior institucional de la normalidad
    • Creatinina =< límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal institucional
    • Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
    • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio del estudio; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
    • Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
    • Los pacientes deben poder tragar tabletas.

Criterio de exclusión:

• • Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no son elegibles

  • Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), incluido bevacizumab (es decir, los pacientes deben ser vírgenes a bevacizumab)
  • Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PT2385 no son elegibles
  • Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo; los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico; los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de PT2385
  • Los pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica no son elegibles
  • Los pacientes que no se han recuperado a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicidades de grado 2 relacionadas con la terapia previa no son elegibles
  • Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PT2385
  • Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a posibles interacciones farmacológicas con PT2385