Ибрутиниб в лечении участников с нелеченой лимфомой из тлеющих мантийных клеток высокого риска

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз MCL с CD20 и циклин-D1-положительным или циклин-D1-отрицательным классическим гистологическим исследованием MCL при биопсии ткани. Пациенты должны никогда не получать какой-либо предшествующей терапии по поводу своего заболевания. Пациенты наблюдались в течение 3-6 месяцев без прогрессирования по данным визуализации.

• Высокий риск тления MCL (т.е. пациенты без каких-либо B-симптомов или любых симптомов, связанных с MCL, требующих немедленной системной терапии) по крайней мере с одним или несколькими из следующих критериев приемлемости:

  • Ki-67 15-30% (Ki-67% из пораженной ткани, а не из костного мозга [BM], если не подтверждено патологоанатомом),
  • Лейкоциты (WBC) 15-30 тыс.
  • Размер лимфатического узла 3-5 см в диаметре
  • Сложный кариотип
  • TP53 мутантный или дикого типа и/или del17p (флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]% 10-50%)
  • MYC положительный MCL. Положительный результат на MYC (либо с помощью FISH, либо с помощью иммуногистохимии [IHC] и подтвержденный патологией в онкологическом центре им. М. Д. Андерсона [MDACC])
  • Допускается наличие одной или нескольких мутаций KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 или более одной мутации в исходном панельном тестировании секвенирования следующего поколения (NGS).
• Понять и добровольно подписать форму информированного согласия, одобренную институциональным контрольным советом (IRB).
• Возраст >= 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Пациенты, как правило, должны иметь двухмерное измеримое заболевание с их самой большой опухолью, меньшей или равной 5 см. (Допускается поражение только костного мозга или желудочно-кишечного тракта)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше
• Требуется кардиологическое заключение. Перед началом лечения ибрутинибом требуется обсуждение с кардиологом и соруководителем исследования (ИП).
• С минимальным заболеванием или отсутствием симптомов, связанных с заболеванием, но с желанием начать системную терапию
• Отсутствие цитопении, связанной с инфильтрацией костного мозга (КМ)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов > 100 000/мм^3
• Пациенты с инфильтрацией костного мозга MCL подходят, если их ANC >= 500 или уровень тромбоцитов >= 50 000/мм^3. Переливание тромбоцитов разрешено
• Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 3 x верхний предел нормы или < 5 x верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени
• Билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Клиренс креатинина (Cr) >= 30 мл/мин
• Отсутствие злокачественных новообразований в анамнезе в течение 6 или более месяцев, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая пациентов с раком предстательной железы в стадии ремиссии). ремиссия после лучевой терапии, хирургического вмешательства или брахитерапии), не получающих активного лечения. Пациенты должны быть готовы к переливанию продуктов крови
• Желание и способность участвовать во всех процедурах и терапии, связанных с исследованием, включая проглатывание капсул без затруднений и проведение скрининговой центральной биопсии
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе). Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, имплантаты, инъекционные, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо) , губка и т. д.) в период терапии и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата для женщин и 90 дней для мужчин.

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, аритмии, сахарный диабет, активную/симптоматическую ишемическую болезнь сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), почечную недостаточность, очень болезненные, невыносимые симптомы спленомегалии, лейкемические признаки, активное кровотечение или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемому риску и не позволяет субъекту подписать форму информированного согласия

• Пациенты с ЛЮБЫМ из следующих факторов риска:

  • Клинически значимые симптомы, связанные с заболеванием (включая значимые В-симптомы), снижающие работоспособность более чем на 1 балл.
  • Гистология бластоидного варианта
  • Плеоморфный вариант гистологии
  • Ки-67 > 30%
  • Объемные опухоли > 5 см
  • Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при постановке диагноза
• Все пациенты не должны получать какое-либо предшествующее лечение мантийно-клеточной лимфомы.
• Предварительное воздействие ингибитора БТК
• Беременные или кормящие женщины
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ). Субъекты с положительным результатом теста на ядерное антитело к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В или антитело к гепатиту С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
• Все пациенты с лимфомой центральной нервной системы в анамнезе
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до подписания согласия
• Активные в настоящее время или имеющиеся в анамнезе/клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как неконтролируемая аритмия или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или даже контролируемые аритмии (любой степени) при приеме лекарств или инфаркт миокарда в анамнезе инфаркт, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до рандомизации
• Пациенты с фибрилляцией предсердий или любым типом сердечной аритмии в анамнезе и/или перенесшие аблацию и имеющие нормальный синусовый ритм (исключения включают пациентов с бессимптомным течением и тех, кто получил разрешение кардиолога)
• Неспособность проглатывать капсулы, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость.
• Требуется сопутствующая антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К, активное лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)/тромбоза глубоких вен (ТГВ) и лица с механическими клапанами сердца
• Субъект, который получил сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или субъект, которому требуется непрерывное лечение сильным ингибитором CYP3A
• Субъекты с хроническим заболеванием печени и печеночной недостаточностью, отвечающие классу С по Чайлд-Пью.
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена = < 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия)
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательного явления (CTCAE, версия [v] 4.0), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата