Az ibrutinib a kezeletlen, nagy kockázatú parázsló köpenysejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• MCL megerősített diagnózisa CD20 és ciklin D1 pozitivitás vagy ciklin D1 negatív MCL klasszikus szövettan szövetbiopsziában. A betegek soha nem részesültek korábban semmilyen kezelésben betegségük miatt. A betegeket 3-6 hónapig figyelték meg, a képalkotó vizsgálatok szerint progresszió nélkül

• Nagy kockázatú parázsló MCL (pl. olyan betegek, akiknek nincs B-tünete vagy az MCL-hez kapcsolódó olyan tünetek, amelyek azonnali szisztémás terápiát indokolnak), akiknek legalább egy vagy több az alábbi alkalmassági kritériumok közül:

  • Ki-67 15-30% (Ki-67% az érintett szövetből, nem a csontvelőből [BM], hacsak a patológus meg nem erősíti),
  • Fehérvérsejtek (WBC) 15-30k
  • A nyirokcsomók mérete 3-5 cm átmérőjű
  • Komplex kariotípus
  • TP53 mutált vagy vad típusú és/vagy del17p (fluoreszcens in situ hibridizáció [FISH]% 10-50%)
  • MYC pozitív MCL. MYC pozitív (FISH vagy immunhisztokémiai [IHC] vizsgálattal, és az MD Anderson Cancer Center [MDACC] patológiájával megerősítette)
  • A KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 vagy egynél több mutáció jelenléte a kezdeti következő generációs szekvenálási (NGS) paneltesztben megengedett
• Értse meg és önként írja alá az intézményi felülvizsgálati testület (IRB) által jóváhagyott tájékozott hozzájárulási űrlapot
• Életkor >= 18 év a beleegyezés aláírásakor
• A betegeknek általában kétdimenziós mérhető betegségük van, és a legnagyobb daganatuk legfeljebb 5 cm. (Csontvelő vagy gasztrointesztinális [GI] beavatkozása csak elfogadható)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 2 vagy kevesebb
• Kardiológiai vizsgálat szükséges. Az ibrutinib-kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a kardiológussal és a társvizsgálóval (PI).
• Minimális betegséggel, vagy hiányoznak a betegséggel kapcsolatos tünetek, de szívesen elkezdik a szisztémás terápiát
• A csontvelő (BM) infiltrációnak tulajdonítható citopénia hiánya
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mm^3
• Thrombocytaszám > 100 000/mm^3
• Azok a betegek, akiknél MCL által okozott csontvelő-infiltrációt szenvedtek, akkor jogosultak, ha ANC-jük >= 500-nál vagy vérlemezkeszintjük >= 50 000 /mm^3-nál. A vérlemezke transzfúzió megengedett
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) < a normálérték felső határának 3-szorosa, vagy a normál felső határának 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Szérum bilirubin < 1,5 mg/dl
• Kreatinin (Cr) clearance >= 30 ml/perc
• Korábbi rosszindulatú daganatoktól mentes betegség legalább 6 hónapig, kivéve a jelenleg kezelt bazális sejtet, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a méhnyak vagy a mell "in situ" karcinómáját vagy más remisszióban lévő rosszindulatú daganatokat (beleértve a prosztatarákos betegeket is sugárterápia, műtét vagy brachyterápia utáni remisszió), nem kezelik aktívan. A betegeknek hajlandónak kell lenniük vérkészítmények transzfúziójára
• Hajlandó és képes részt venni minden vizsgálattal kapcsolatos eljárásban és terápiában, beleértve a kapszulák nehézség nélküli lenyelését és a szűrési magbiopsziát
• Női alanyok, akik nem reproduktív potenciállal rendelkeznek (azaz posztmenopauzás anamnézisben - több mint 1 évig nincs menstruáció; VAGY méheltávolítás; VAGY bilaterális petevezeték-lekötés; VAGY bilaterális peteeltávolítás az anamnézisben). A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor
• Férfi és női alanyok, akik beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (pl. implantátumok, injekciós, kombinált orális fogamzásgátlók, egyes méhen belüli eszközök [IUD], szexuális absztinencia vagy sterilizált partner) és valamilyen barrier módszert (pl. óvszer, hüvelygyűrű) alkalmaznak , szivacs stb.) a terápia ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig nőknél és 90 napig férfiaknál

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan a nem kontrollált magas vérnyomást, szívritmuszavarokat, cukorbetegséget, aktív/tünetekkel járó koszorúér-betegséget, krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), veseelégtelenséget, nagyon fájdalmas, elviselhetetlen splenomegalia tüneteit, leukémiás tüneteket, aktív vérzést vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a beteget, és megakadályozza, hogy az alany aláírja a beleegyező nyilatkozatot

• Azok a betegek, akiknél a következő kockázati tényezők BÁRMELYIK fennáll:

  • Klinikailag jelentős betegséggel összefüggő tünetek (beleértve a jelentős B-tüneteket is), amelyek több mint 1-re veszélyeztetik a teljesítményt
  • Blastoid variáns szövettana
  • Pleomorf variáns szövettan
  • Ki-67 > 30%
  • Terjedelmes daganatok > 5 cm
  • A központi idegrendszer (CNS) érintettsége a diagnózis során
• Előfordulhat, hogy egyetlen beteg sem részesült köpenysejtes limfóma kezelésében
• BTK-gátlóval való korábbi expozíció
• Terhes vagy szoptató nők
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) anamnézisében vagy aktív hepatitis C vírussal (HCV) vagy hepatitis B vírussal (HBV). A hepatitis B magantitestre, hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitisz C antitestre pozitív alanyoknak negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk a felvétel előtt. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek
• Minden olyan beteg, akinek a kórtörténetében központi idegrendszeri limfóma szerepel
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a hozzájárulás aláírását megelőző 6 hónapon belül
• Jelenleg aktív vagy a kórtörténetében/történetében klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például kontrollálatlan aritmia vagy bármely 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association osztályozása szerint, vagy akár kontrollált aritmiák (bármilyen fokozatú) gyógyszeres kezelés hatására, vagy szívizom kórtörténetében szerepel infarktus, instabil angina vagy akut koszorúér-szindróma a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Betegek, akiknek a kórelőzményében pitvarfibrilláció vagy bármilyen típusú szívritmuszavar szerepel, és/vagy akik abláción estek át, és normális szinuszritmusban vannak (kivételt képeznek a tünetmentes betegek és azok, akik kardiológiai kezelést kaptak)
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat, felszívódási zavar, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy vékonybél reszekciója vagy fekélyes vastagbélgyulladás, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy részleges vagy teljes bélelzáródás.
• Egyidejű antikoaguláns kezelést igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistával, tüdőembólia (PE)/mélyvénás trombózis (DVT) és mechanikus szívbillentyűkkel rendelkező személyek aktív kezelését igényli.
• Az alany, aki erős citokróm P450 (CYP) 3A gátlót kapott az ibrutinib első adagja előtt 7 napon belül, vagy olyan alany, aki folyamatos kezelést igényel erős CYP3A gátlóval
• Krónikus májbetegségben és májkárosodásban szenvedő alanyok, akik megfelelnek a Child-Pugh C osztálynak
• Bármilyen ellenőrizetlen aktív szisztémás fertőzés
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Szisztémás kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal fejeztek be
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór vagy hemofília)
• Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem javultak a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai szerint (CTCAE, [v] 4.0 verzió), fokú = < 1, vagy a beválasztási/kizárási kritériumokban meghatározott szintekig, az alopecia kivételével
• Egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 21 napon belül