Ibrutinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit unbehandeltem schwelendem Mantelzell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose von MCL mit CD20- und Cyclin-D1-Positivität oder Cyclin-D1-negativer klassischer MCL-Histologie in Gewebebiopsie. Die Patienten dürfen noch nie zuvor eine Therapie gegen ihre Krankheit erhalten haben. Die Patienten wurden 3 - 6 Monate lang ohne Progression gemäß bildgebenden Beurteilungen beobachtet

• Schwelendes MCL mit hohem Risiko (d. h. Patienten ohne B-Symptome oder Symptome im Zusammenhang mit MCL, die eine sofortige systemische Therapie rechtfertigen) mit mindestens einem oder mehreren dieser Eignungskriterien:

  • Ki-67 von 15–30 % (Ki-67 % aus betroffenem Gewebe, nicht Knochenmark [BM], sofern nicht durch einen Pathologen bestätigt),
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) 15-30k
  • Lymphknotengröße 3-5 cm im Durchmesser
  • Komplexer Karyotyp
  • TP53 mutiert oder Wildtyp und/oder del17p (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] % 10–50 %)
  • MYC-positives MCL. MYC-positiv (entweder durch FISH oder durch Immunhistochemie [IHC] und bestätigt durch Pathologie am MD Anderson Cancer Center [MDACC])
  • Das Vorhandensein von einer oder mehreren Mutationen von KMT2D, BIRC3, NOTCH2, NSD2 oder mehr als einer Mutation in den ersten NGS-Paneltests (Next Generation Sequencing) ist zulässig
• Ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Die Patienten sollten im Allgemeinen eine zweidimensional messbare Erkrankung haben, wobei ihr größter Tumor kleiner oder gleich 5 cm sein sollte. (Nur eine Beteiligung des Knochenmarks oder des Magen-Darm-Trakts [GI] ist akzeptabel)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger
• Eine kardiologische Freigabe ist erforderlich. Vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib ist ein Gespräch mit Kardiologen und Co-Principal Investigator (PI) erforderlich
• Mit minimaler Erkrankung oder fehlenden krankheitsbedingten Symptomen, aber bestrebt, eine systemische Therapie zu beginnen
• Fehlen einer Zytopenie, die auf eine Infiltration des Knochenmarks (BM) zurückzuführen ist
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl > 100.000/mm^3
• Patienten mit Knochenmarkinfiltration durch MCL sind geeignet, wenn ihre ANC >= als 500 oder ihre Thrombozytenzahl >= als 50.000 /mm^3 ist. Thrombozytentransfusionen sind erlaubt
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Serumbilirubin < 1,5 mg/dl
• Kreatinin (Cr)-Clearance >= 30 ml/min
• Krankheit, die mindestens 6 Monate lang frei von früheren Malignomen war, mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom "in situ" des Gebärmutterhalses oder der Brust oder anderen Malignomen in Remission (einschließlich Prostatakrebspatienten in Remission von Strahlentherapie, Operation oder Brachytherapie), die nicht aktiv behandelt werden. Patienten müssen bereit sein, Transfusionen von Blutprodukten zu erhalten
• Bereit und in der Lage, an allen studienbezogenen Verfahren und Therapien teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln und einer Screening-Stanzbiopsie
• Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Männliche und weibliche Probanden, die sich damit einverstanden erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Implantate, injizierbare, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) und eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring) anzuwenden , Schwamm usw.) während der Therapiedauer und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bei Frauen und 90 Tage bei Männern

Ausschlusskriterien:

• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, Arrhythmien, Diabetes mellitus, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Nierenversagen, sehr schmerzhafte, unerträgliche Symptome durch Splenomegalie, leukämische Merkmale, aktive Blutungen oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt und den Patienten daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Patienten mit EINEM der folgenden Risikofaktoren:

  • Klinisch signifikante krankheitsbezogene Symptome (einschließlich signifikanter B-Symptome), die den Leistungsstatus auf mehr als 1 beeinträchtigen
  • Histologie der Blastoid-Variante
  • Histologie pleomorpher Varianten
  • Ki-67 > 30 %
  • Massive Tumore > 5 cm
  • Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei der Diagnose
• Alle Patienten dürfen keine vorherige Behandlung des Mantelzell-Lymphoms erhalten haben
• Vorherige Exposition gegenüber BTK-Hemmern
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Alle Patienten mit einem Lymphom des Zentralnervensystems in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligung
• Derzeit aktive oder Vorgeschichte/klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unkontrollierte Arrhythmie oder eine kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Klassifikation der New York Heart Association oder sogar kontrollierte Arrhythmien (jeden Grades) unter Medikamenten oder eine Myokarderkrankung in der Vorgeschichte Infarkt, instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Patienten mit Vorhofflimmern in der Vorgeschichte oder jeder Art von Herzrhythmusstörungen und/oder Patienten, die sich einer Ablation unterzogen haben und sich in einem normalen Sinusrhythmus befinden (Ausnahmen sind Patienten, die asymptomatisch sind und solche, die eine kardiologische Freigabe erhalten haben)
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Erfordert gleichzeitige Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten, aktive Behandlung von Lungenembolie (LE)/ tiefer Venenthrombose (TVT) und Personen mit mechanischen Herzklappen
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen
• Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Leberfunktionsstörung, die der Child-Pugh-Klasse C entsprechen
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und abgeschlossen war = < 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behobene Toxizität gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version [v] 4.0), Grad = < 1, oder bis zu den in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werten mit Ausnahme von Alopezie
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments