Глембатумумаб, ведотин, ниволумаб и ипилимумаб в лечении пациентов с запущенными метастатическими солидными опухолями, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Для TNBC и солидных опухолей, кроме меланомы: экспрессия GPNMB, определяемая по крайней мере 25% злокачественных эпителиальных клеток или экспрессия стромальных клеток опухоли любой интенсивности с помощью центральной иммуногистохимии на архивированной или биопсийной опухолевой ткани (в соответствии со стандартной клинической помощью) из расширенного /место метастатического поражения; для когорты меланомы или увеальной меланомы: результаты тестирования GPNMB не потребуются для оценки приемлемости
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в дополнение к по крайней мере одному поражению в достаточно безопасном месте для биопсии, связанной с исследованием; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см) на грудную клетку рентген или >= 10 мм (>= 1 см) при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• Желание пройти биопсию, связанную с исследованием, как указано в календаре исследования: до лечения, после приема только глембатумумаба и после комбинированной терапии.

• Разрешено предварительное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек или конъюгатами антител с лекарственными средствами.

  • В когорте меланомы кожи пациенты должны были получать таргетную терапию PD-1/CTLA-4 в комбинации и иметь прогрессирование заболевания.
  • Для всех других когорт, включая определение дозы фазы Ib, пациенты должны были получить как минимум одну линию стандартного неиммунотерапевтического лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (или = < 5,0 x установленный верхний предел нормы) при наличии метастатического поражения печени)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 32 недель после последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба; женщины не должны кормить грудью; сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в течение 31 недели после последней дозы исследуемого продукта; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией) не нуждаются в контрацепции; женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли системную терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность >= степени 2, кроме алопеции)
• Пациенты, которые одновременно получают какие-либо другие исследуемые агенты; те, кто в анамнезе получал экспериментальное лечение рака, допускаются до тех пор, пока выполняется период вымывания
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга; будут допущены пациенты с вылеченными и стабильными метастазами в головной мозг; контролируемые метастазы в головной мозг определяются как отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии и/или хирургического лечения (или 4 недель наблюдения, если вмешательство не показано клинически), и отсутствие стероидов в течение как минимум 2 недель, а также отсутствие новых или прогрессирующих метастазов неврологические признаки и симптомы
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу, глембатумумабу, ведотину или другим агентам, использованным в исследовании; это включает чувствительность к препаратам доластатин или ауристатин
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники не должны иметь в анамнезе опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующим внутрикостным лечением (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или лечением, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек); i) участники с токсичностью, которая вряд ли повторится при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после надпочечникового кризиса), подходят
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает ниволумаб и глембатумумаб ведотин

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) должны быть допущены к участию, если они соответствуют другим требованиям, со следующими оговорками:

  • Неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ с помощью стандартного клинического анализа
  • Желание оставаться приверженным антиретровирусной терапии, которая имеет минимальную токсичность или фармакокинетические взаимодействия с протокольной терапией
  • Количество CD4+ Т-клеток 200/мм^3 или больше
  • Отсутствие других событий, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в течение последних 12 месяцев
  • Почти нормальная продолжительность жизни, если бы не наличие рака
  • Не принимать противовирусные препараты, которые в противном случае запрещены из-за взаимодействия с CYP.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Использование любых вакцин против инфекционных заболеваний (например, грипп, ветряная оспа, пневмококк) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения