Glembatumumab Vedotin, Nivolumab a Ipilimumab v léčbě pacientů s pokročilými metastatickými solidními nádory, které nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastázující nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pro TNBC a solidní nádory jiné než melanom: Exprese GPNMB, jak je definována alespoň 25 % exprese maligních epiteliálních buněk nebo buněk stromatu nádoru GPNMB v jakékoli intenzitě prostřednictvím centrální imunohistochemie na archivované nebo biopsii nádorové tkáně (podle standardní klinické péče) od pokročilé /místo metastatického onemocnění; u kohorty melanomu nebo uveálního melanomu: výsledky testování GPNMB nebudou pro posouzení způsobilosti vyžadovány
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, kromě alespoň jedné léze na přiměřeně bezpečném místě pro biopsie související se studií; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) hrudníkem rentgen nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Ochota podstoupit biopsie související se studií, jak je uvedeno v kalendáři studie: před léčbou, po pouze glembatumumab a po kombinované terapii

• Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo konjugáty protilátek s léčivem je povolena.

  • U kohorty kožního melanomu by pacienti měli dostávat cílenou terapii PD-1/CTLA-4 v kombinaci a měli by mít progresi onemocnění
  • U všech ostatních kohort včetně stanovení dávky fáze Ib by pacienti měli podstoupit alespoň jednu linii standardní neimunoterapeutické léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 2 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x ústavní horní hranice normálu (nebo =< 5,0 x ústavní horní hranice normálu v přítomnosti metastatického onemocnění jater)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 32 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem; ženy nesmí kojit; muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci; ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou léčbu během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu >= stupeň 2 jinou než alopecie)
• Pacienti, kteří současně dostávají jakékoli jiné hodnocené látky; ti, kteří v anamnéze dostávali zkoumanou léčbu rakoviny, jsou povoleni, pokud je splněna vymývací lhůta
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy; budou povoleni pacienti s léčenými a stabilními metastázami v mozku; kontrolované mozkové metastázy jsou definovány jako žádná radiologická progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ozařování a/nebo chirurgické léčbě (nebo 4 týdny pozorování, pokud není klinicky indikován žádný zásah) a vysazení steroidů po dobu alespoň 2 týdnů a žádná nová nebo progresivní neurologické příznaky a symptomy
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, glembatumumab vedotin nebo jiná činidla použitá ve studii; to zahrnuje citlivost na léky dolastatin nebo auristatin
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Účastníci nesmí mít v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí léčbou IO (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčba specificky zaměřená na kostimulaci T-buněk nebo cesty imunitního kontrolního bodu); i) způsobilí jsou účastníci s toxicitami, u nichž je nepravděpodobné, že by se opakovaly standardními protiopatřeními (např. hormonální substituční léčbou po adrenální krizi).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem a glembatumumab vedotinem

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) by měli být povoleni, pokud jsou jinak způsobilí, s následujícími výhradami:

  • Nedetekovatelná virová zátěž HIV standardním klinickým testem
  • Ochota zůstat v adherenci k antiretrovirové léčbě, která má minimální překrývající se toxicitu nebo farmakokinetické interakce s protokolovou terapií
  • Počet CD4+ T buněk 200/mm^3 nebo vyšší
  • Žádné jiné příhody definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) za posledních 12 měsíců
  • Téměř normální délka života, nebýt přítomnosti rakoviny
  • Neužívat antivirová léčiva, která jsou jinak zakázána kvůli interakci s CYP
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když =< 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Pacienti, u kterých se prokázala aktivní nebo akutní divertikulitida, nitrobřišní absces, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby
• Použití jakýchkoliv vakcín proti infekčním nemocem (např. chřipka, plané neštovice, pneumokok) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby