Glembatumumab Vedotin, Nivolumab e Ipilimumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi metastatici avanzati che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci
• Per TNBC e tumori solidi diversi dal melanoma: espressione di GPNMB come definita da almeno il 25% di cellule epiteliali maligne o cellule stromali tumorali espressione di GPNMB a qualsiasi intensità tramite immunoistochimica centrale su tessuto tumorale archiviato o sottoposto a biopsia (come da cure cliniche standard) da un tumore avanzato /sede di malattia metastatica; per la coorte di melanoma o melanoma uveale: i risultati del test GPNMB non saranno richiesti per la valutazione dell'idoneità
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, oltre ad almeno una lesione in un luogo ragionevolmente sicuro per le biopsie correlate allo studio; malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) dal torace radiografia o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Disponibilità a sottoporsi a biopsie correlate allo studio come indicato nel calendario dello studio: prima del trattamento, dopo solo glembatumumab e dopo la terapia di combinazione

• È consentito un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario o coniugati di farmaci anticorpali.

  • Per la coorte di melanoma cutaneo, i pazienti avrebbero dovuto ricevere una terapia mirata a PD-1/CTLA-4 in combinazione e avere una progressione della malattia
  • Per tutte le altre coorti inclusa la ricerca della dose di fase Ib, i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di trattamento standard non immunoterapico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x limite superiore istituzionale della norma (o =< 5,0 x limite superiore istituzionale della norma in presenza di malattia epatica metastatica)
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; Il WOCBP dovrebbe utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 32 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di nivolumab; le donne non devono allattare; gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione; si definisce donna in età fertile (WOCBP) qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ooforectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto terapia sistemica entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue >= grado 2 diverse dall'alopecia)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali concomitanti; quelli con una storia di trattamento antitumorale sperimentale sono consentiti purché il periodo di sospensione sia soddisfatto
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale; saranno ammessi pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili; le metastasi cerebrali controllate sono definite come nessuna progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo la radiazione e/o il trattamento chirurgico (o 4 settimane di osservazione se nessun intervento è clinicamente indicato), e senza steroidi per almeno 2 settimane, e nessuna nuova o progressiva segni e sintomi neurologici
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, glembatumumab vedotin o altri agenti utilizzati nello studio; questo include la sensibilità ai farmaci dolastatina o auristatina
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I partecipanti non devono avere una storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a un precedente trattamento IO (ad esempio, trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o trattamento mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario); i) i partecipanti con tossicità che difficilmente si ripresenteranno con contromisure standard (ad esempio, trattamento ormonale sostitutivo dopo crisi surrenalica) sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e glembatumumab vedotin

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) dovrebbero essere ammessi se altrimenti idonei, con le seguenti avvertenze:

  • Carica virale HIV non rilevabile mediante analisi clinica standard
  • Disposti a rimanere aderenti alla terapia antiretrovirale che presenta una minima tossicità sovrapposta o interazioni farmacocinetiche con la terapia del protocollo
  • Conta delle cellule T CD4+ di 200/mm^3 o superiore
  • Nessun altro evento che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi
  • Aspettativa di vita quasi normale se non fosse per la presenza del cancro
  • Non assumere agenti antivirali altrimenti vietati a causa delle interazioni con CYP
• I pazienti devono essere esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia; sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Uso di qualsiasi vaccino contro le malattie infettive (ad es. influenza, varicella, pneumococco) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio