Glembatumumab Vedotin, Nivolumab e Ipilimumab no tratamento de pacientes com tumores sólidos metastáticos avançados que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Para TNBC e tumores sólidos que não sejam melanoma: expressão de GPNMB definida por pelo menos 25% de células epiteliais malignas ou expressão de células do estroma tumoral GPNMB em qualquer intensidade via imuno-histoquímica central em tecido tumoral arquivado ou biopsiado (conforme tratamento clínico padrão) de um avançado /local da doença metastática; para melanoma ou coorte de melanoma uveal: os resultados do teste GPNMB não serão necessários para avaliação de elegibilidade
• Os pacientes devem ter doença mensurável, além de pelo menos uma lesão em um local razoavelmente seguro para biópsias relacionadas ao estudo; doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) no tórax radiografia ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Disposto a se submeter a biópsias relacionadas ao estudo, conforme observado no calendário do estudo: antes do tratamento, após apenas glembatumumabe e após a terapia combinada

• O tratamento prévio com inibidores do ponto de controle imunológico ou conjugados de drogas de anticorpos é permitido.

  • Para coorte de melanoma cutâneo, os pacientes deveriam ter recebido terapia de direcionamento PD-1/CTLA-4 em combinação e tiveram progressão da doença
  • Para todas as outras coortes, incluindo determinação da dose de fase Ib, os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de tratamento padrão sem imunoterapia
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 2.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3,0 x limite superior institucional do normal (ou =< 5,0 x limite superior institucional do normal na presença de doença hepática metastática)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 32 semanas após a última dose do medicamento experimental; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab; as mulheres não devem estar amamentando; homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos) não precisam de contracepção; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais >= grau 2, exceto alopecia)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental concomitante; aqueles com histórico de tratamento de câncer em investigação são permitidos, desde que o período de washout seja cumprido
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal; pacientes com metástases cerebrais tratadas e estáveis ​​serão permitidos; metástases cerebrais controladas são definidas como sem progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após tratamento com radiação e/ou cirúrgico (ou 4 semanas de observação se nenhuma intervenção for clinicamente indicada), e sem esteroides por pelo menos 2 semanas, e nenhuma doença nova ou progressiva sinais e sintomas neurológicos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab, glembatumumab vedotin ou outros agentes utilizados no estudo; isso inclui sensibilidade aos medicamentos dolastatina ou auristatina
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Os participantes não devem ter um histórico de toxicidade com risco de vida relacionado ao tratamento IO anterior (por exemplo, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou tratamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune); i) participantes com toxicidades que provavelmente não voltarão com contramedidas padrão (por exemplo, tratamento de reposição hormonal após crise adrenal) são elegíveis
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e glembatumumab vedotin

• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ser permitidos se elegíveis, com as seguintes ressalvas:

  • Carga viral do HIV indetectável por ensaio clínico padrão
  • Disposto a permanecer aderente à terapia antirretroviral que apresenta toxicidade sobreposta mínima ou interações farmacocinéticas com a terapia de protocolo
  • Contagens de células T CD4+ de 200/mm^3 ou mais
  • Nenhum outro evento definidor de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) nos últimos 12 meses
  • Expectativa de vida quase normal se não fosse pela presença do câncer
  • Não tomar agentes antivirais que são proibidos devido a interações CYP
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo
• Uso de quaisquer vacinas contra doenças infecciosas (por exemplo, gripe, varicela, pneumococo) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo