Glembatumumab vedotin, niwolumab i ipilimumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi przerzutowymi guzami litymi, których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne
• W przypadku TNBC i guzów litych innych niż czerniak: ekspresja GPNMB zdefiniowana przez co najmniej 25% złośliwych komórek nabłonkowych lub ekspresja GPNMB w komórkach zrębowych guza o dowolnej intensywności za pomocą centralnej immunohistochemii na zarchiwizowanej lub pobranej w biopsji tkance guza (zgodnie ze standardową opieką kliniczną) z zaawansowanego / miejsce przerzutów; dla kohorty czerniaka lub czerniaka błony naczyniowej oka: Wyniki badania GPNMB nie będą wymagane do oceny kwalifikowalności
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, oprócz co najmniej jednej zmiany w rozsądnie bezpiecznej lokalizacji dla biopsji związanych z badaniem; mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm) na klatkę piersiową zdjęcie rentgenowskie lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Chęć poddania się biopsjom związanym z badaniem, zgodnie z kalendarzem badań: przed leczeniem, po leczeniu wyłącznie glembatumumabem i po terapii skojarzonej

• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego lub koniugatem przeciwciało-lek.

  • W kohorcie czerniaka skóry pacjenci powinni otrzymać terapię ukierunkowaną na PD-1/CTLA-4 w skojarzeniu i mieć progresję choroby
  • We wszystkich innych kohortach, w tym w fazie Ib ustalania dawki, pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię standardowego leczenia niebędącego immunoterapią
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy w danej instytucji (lub =< 5,0 x górna granica normy w placówce w obecności przerzutowej choroby wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 32 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu; kobiety nie mogą karmić piersią; mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, a także mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli leczenie systemowe w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność >= stopnia 2 inną niż łysienie)
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakiekolwiek inne badane leki; osoby z historią otrzymywania eksperymentalnego leczenia raka są dozwolone, o ile spełniony jest okres wypłukiwania
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy; dopuszczeni zostaną pacjenci z leczonymi i stabilnymi przerzutami do mózgu; kontrolowane przerzuty do mózgu definiuje się jako brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym (lub 4 tygodnie obserwacji, jeśli nie ma wskazań klinicznych do żadnej interwencji) i odstawienie sterydów przez co najmniej 2 tygodnie oraz brak nowych lub postępujących oznaki i objawy neurologiczne
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu, glembatumumabu vedotin lub innych środków stosowanych w badaniu; obejmuje to wrażliwość na leki dolastatynę lub aurystatynę
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Uczestnicy nie mogą mieć w przeszłości zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem IO (np. leczeniem anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub leczeniem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych układu odpornościowego); i) kwalifikują się uczestnicy z toksycznością, której nawrót po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna terapia zastępcza po przełomie nadnerczowym) jest mało prawdopodobny
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem i glembatumumabem vedotin

• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) powinni zostać dopuszczeni, jeśli kwalifikują się inaczej, z następującymi zastrzeżeniami:

  • Niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście klinicznym
  • Chęć przestrzegania zaleceń dotyczących terapii przeciwretrowirusowej, która ma minimalną toksyczność lub interakcje farmakokinetyczne z terapią protokołowaną
  • Liczba limfocytów T CD4+ 200/mm^3 lub większa
  • Brak innych zdarzeń definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Prawie normalna oczekiwana długość życia, gdyby nie obecność raka
  • Nie przyjmowanie środków przeciwwirusowych, które są w inny sposób zabronione ze względu na interakcje z CYP
• Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli =< 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania
• Stosowanie jakichkolwiek szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym (np. grypa, ospa wietrzna, pneumokoki) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania