Glembatumumab Vedotin, Nivolumab und Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen metastasierten soliden Tumoren, die nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Für TNBC und andere solide Tumore als Melanome: GPNMB-Expression gemäß Definition durch mindestens 25 % der malignen Epithelzellen oder Tumorstromazellen /Stelle der metastatischen Erkrankung; für Melanom- oder Aderhautmelanom-Kohorte: GPNMB-Testergebnisse werden für die Eignungsbewertung nicht benötigt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, zusätzlich zu mindestens einer Läsion an einem einigermaßen sicheren Ort für studienbezogene Biopsien; Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) als >= 20 mm (>= 2 cm) am Brustkorb genau gemessen werden kann Röntgen oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Bereit, sich studienbezogenen Biopsien zu unterziehen, wie im Studienkalender angegeben: vor der Behandlung, nach Glembatumumab-nur und nach der Kombinationstherapie

• Eine vorherige Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten ist erlaubt.

  • Bei der Kohorte mit kutanem Melanom sollten die Patienten eine auf PD-1/CTLA-4 gerichtete Therapie in Kombination erhalten haben und eine Krankheitsprogression aufweisen
  • Für alle anderen Kohorten, einschließlich Phase-Ib-Dosisfindung, sollten die Patienten mindestens eine Standardbehandlung ohne Immuntherapie erhalten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (oder = < 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts). bei Vorliegen einer metastasierten Lebererkrankung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 32 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Nivolumab-Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen; Frauen dürfen nicht stillen; Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen; außerdem müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine systemische Therapie oder innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten >= Grad 2 außer Alopezie aufweisen)
• Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten; diejenigen, die in der Vorgeschichte eine Krebsbehandlung in der Prüfphase erhalten haben, sind erlaubt, solange die Washout-Periode erfüllt ist
• symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression; Patienten mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen werden zugelassen; Kontrollierte Hirnmetastasen sind definiert als keine röntgenologische Progression für mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung (oder 4 Wochen Beobachtung, wenn klinisch keine Intervention angezeigt ist) und ohne Steroide für mindestens 2 Wochen und nicht neu oder progressiv neurologische Anzeichen und Symptome
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Glembatumumab Vedotin oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind; dazu gehört auch die Empfindlichkeit gegenüber den Medikamenten Dolastatin oder Auristatin
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Die Teilnehmer dürfen keine lebensbedrohliche Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorherigen IO-Behandlung haben (z. B. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Behandlungen, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation abzielen oder Immun-Checkpoint-Wege); i) Teilnehmer mit Toxizitäten, die mit Standard-Gegenmaßnahmen (z. B. Hormonersatzbehandlung nach einer Nebennierenkrise) wahrscheinlich nicht wieder auftreten, sind teilnahmeberechtigt
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und Glembatumumab Vedotin behandelt wird

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sollten zugelassen werden, wenn sie anderweitig geeignet sind, mit den folgenden Einschränkungen:

  • Nicht nachweisbare HIV-Viruslast durch klinische Standardtests
  • Bereit, an einer antiretroviralen Therapie festzuhalten, die minimale überlappende Toxizität oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit der Protokolltherapie aufweist
  • CD4+ T-Zellzahlen von 200/mm^3 oder mehr
  • Keine anderen Ereignisse innerhalb der letzten 12 Monate, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definieren
  • Nahezu normale Lebenserwartung, wenn der Krebs nicht vorhanden ist
  • Keine Einnahme von antiviralen Mitteln, die aufgrund von CYP-Wechselwirkungen ansonsten verboten sind
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Verwendung jeglicher Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten (z. Influenza, Windpocken, Pneumokokken) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung