Glembatumumab Vedotin、Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗无法通过手术切除的晚期转移性实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗措施不存在或不再有效
• 对于 TNBC 和除黑色素瘤以外的实体瘤：GPNMB 表达定义为至少 25% 的恶性上皮细胞或肿瘤基质细胞通过中央免疫组织化学以任何强度表达 GPNMB 对存档或活检肿瘤组织（根据标准临床护理）来自晚期/转移性疾病部位；对于黑色素瘤或葡萄膜黑色素瘤队列：资格评估不需要 GPNMB 测试结果
• 患者必须患有可测量的疾病，此外在与研究相关的活组织检查的合理安全位置至少有一处病变；可测量的疾病被定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）通过胸部准确测量 >= 20 毫米（>= 2 厘米） X 射线或通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺检测 >= 10 毫米（>= 1 厘米）
• 愿意接受研究日历中注明的与研究相关的活检：治疗前、仅格伦巴单抗治疗后和联合治疗后

• 允许事先使用免疫检查点抑制剂或抗体药物偶联物进行治疗。

  • 对于皮肤黑色素瘤队列，患者应已接受 PD-1/CTLA-4 联合靶向治疗并出现疾病进展
  • 对于包括 Ib 期剂量探索在内的所有其他队列，患者应该至少接受过一次标准的非免疫治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• 预期寿命超过 12 周
• 白细胞 >= 2,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限（或 =< 5.0 x 机构正常上限）存在转移性肝病）
• 血清肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限或肌酐清除率 >= 50 mL/min（如果使用 Cockcroft-Gault 公式）
• 育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）； WOCBP 应在最后一次研究药物给药后 32 周内使用适当的方法避免怀孕；育龄妇女必须在纳武利尤单抗开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）；妇女不得哺乳；与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法；接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周；没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕；有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月；此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她（或参与的伴侣）应立即通知治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 进入研究前 2 周内接受过全身治疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗 6 周）或 2 周内接受过放疗的患者
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即除脱发外，残留毒性 >= 2 级）
• 正在接受任何其他同步研究药物的患者；只要达到清除期，就允许有接受研究性癌症治疗史的人
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫；接受治疗且稳定的脑转移患者；控制性脑转移被定义为在放射和/或手术治疗后至少 4 周内没有放射学进展（如果没有临床指征，则观察 4 周），并且停用类固醇至少 2 周，并且没有新的或进展的神经系统体征和症状
• 归因于与 nivolumab、glembatumumab vedotin 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史；这包括对药物多拉他汀或 auristatin 的敏感性
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 参与者不得有与先前 IO 治疗相关的危及生命的毒性病史（例如，抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 治疗或任何其他抗体或专门针对 T 细胞共刺激的治疗或免疫检查点通路）； i) 具有通过标准对策（例如，肾上腺危机后的激素替代治疗）不太可能复发的毒性的参与者有资格
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 nivolumab 和 glembatumumab vedotin 治疗，则应停止母乳喂养

• 如果符合条件，则应允许人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者入组，但需注意以下事项：

  • 标准临床检测无法检测到 HIV 病毒载量
  • 愿意坚持使用与方案治疗具有最小重叠毒性或药代动力学相互作用的抗逆转录病毒疗法
  • CD4+ T 细胞计数为 200/mm^3 或更高
  • 在过去 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义事件
  • 如果不是因为癌症的存在，接近正常的预期寿命
  • 不服用因 CYP 相互作用而禁用的抗病毒药物
• 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则应排除患者
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇；这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险；患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗；类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣患者通过局部药物控制，以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
• 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发（诱发事件）的情况下预计不会复发的病症，则允许他们入组
• 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 =< 10 mg 每日泼尼松当量；允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 =< 10 毫克/天泼尼松当量；允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
• 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻和腹部癌病证据的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在开始研究前评估是否需要额外治疗
• 使用任何针对传染病的疫苗（例如 流感、水痘、肺炎球菌）在研究治疗开始后 4 周内