手術で切除できない進行性転移性固形腫瘍患者の治療におけるグレンバツムマブ ベドチン、ニボルマブ、およびイピリムマブ

包含基準:

• -患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません
• メラノーマ以外の TNBC および固形腫瘍の場合：悪性上皮細胞または腫瘍間質細胞の少なくとも 25% によって定義される GPNMB 発現 任意の強度での GPNMB の発現/転移性疾患部位;黒色腫またはブドウ膜黒色腫コホートの場合: GPNMB 検査結果は適​​格性評価には必要ありません
• 患者は、研究関連の生検のために合理的に安全な場所に少なくとも1つの病変に加えて、測定可能な疾患を持っている必要があります。測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元 (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 X線または>= 10 mm (>= 1 cm)でコンピュータ断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、または臨床検査によるキャリパー
• -研究カレンダーに記載されているように、研究関連の生検を受ける意思がある：治療前、グレンバツムマブのみの後、および併用療法後

• -免疫チェックポイント阻害剤または抗体薬物複合体による前治療は許可されています。

  • 皮膚黒色腫コホートの場合、患者は PD-1/CTLA-4 ターゲティング療法を組み合わせて受けており、疾患が進行している必要があります。
  • 第Ib相用量設定を含む他のすべてのコホートでは、患者は少なくとも1つの標準的な非免疫療法を受けている必要があります治療
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 80%)
• -12週間を超える平均余命
• 白血球 >= 2,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• 総ビリルビン = < 1.5 x 施設の正常上限値 (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満の可能性があるギルバート症候群の患者を除く)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3.0 x 施設の正常上限 (または =< 5.0 x 施設の正常上限)転移性肝疾患がある場合)
• 血清クレアチニン =< 1.5 x 施設の通常の上限またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用する場合)
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 32 週間は妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。出産の可能性のある女性は、ニボルマブの開始前24時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）。女性は授乳してはいけません。 WOCBP で性的に活発な男性は、年間 1% 未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります。ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません。妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。閉経は臨床的には、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。さらに、55 歳未満の女性は、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、彼女（または参加パートナー）は直ちに担当医に通知する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -2週間以内に全身療法（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）または放射線療法を受けた患者 研究に入る前の2週間以内
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、脱毛症以外のグレード2以上の残留毒性がある）
• -他の同時治験薬を受けている患者;ウォッシュアウト期間が満たされている限り、治験中のがん治療を受けた歴史がある人は許可されます
• 症候性または未治療の軟髄膜または脳転移または脊髄圧迫;治療済みで安定した脳転移のある患者は許可されます。制御された脳転移は、放射線および/または外科的治療後少なくとも 4 週間 (または介入が臨床的に示されていない場合は 4 週間の観察)、少なくとも 2 週間ステロイドを使用せず、新規または進行がないこととして定義されます。神経学的徴候および症状
• -ニボルマブ、グレンバツムマブベドチン、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴;これには、薬物ドラスタチンまたはアウリスタチンに対する感受性が含まれます
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 参加者は、以前の IO 治療に関連する生命を脅かす毒性の病歴があってはなりません (例えば、抗 CTLA-4 または抗 PD-1/PD-L1 治療、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路）; i）標準的な対策（副腎クリーゼ後のホルモン補充療法など）で再発する可能性が低い毒性を持つ参加者は適格です
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がニボルマブとグレンバツムマブ ベドチンで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 患者は、それ以外の場合は資格がある場合に許可する必要がありますが、次の注意事項があります。

  • 標準的な臨床アッセイでは検出できない HIV ウイルス負荷
  • -プロトコル療法との重複毒性または薬物動態学的相互作用が最小限の抗レトロウイルス療法を順守し続けることをいとわない
  • 200/mm^3 以上の CD4+ T 細胞数
  • -過去12か月以内に後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義するイベントはありません
  • がんの存在がなければ、ほぼ正常な平均余命
  • CYP相互作用のために禁止されている抗ウイルス薬を服用していない
• -B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV RNA）の検査が陽性で、急性または慢性感染を示す患者は除外する必要があります
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性のある、再発する可能性のある活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴のある患者は除外する必要があります。これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。関節リウマチおよびその他の関節症の患者、シェーグレン症候群および乾癬の局所投薬で制御されている患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
• -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態（誘発イベント）
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（1 日当たり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 = < 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンは、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は、10 mg/日未満のプレドニゾン相当量であっても許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期コースが許可されている
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
• 感染症に対するワクチンの使用 (例: インフルエンザ、水痘、肺炎球菌） 研究治療の開始から4週間以内