Glembatumumabivedotiini, nivolumabi ja ipilimumabi hoidettaessa potilaita, joilla on edenneitä metastaattisia kiinteitä kasvaimia, joita ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei-leikkauskykyinen ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• TNBC ja muut kiinteät kasvaimet kuin melanooma: GPNMB:n ilmentyminen, jonka määrittelee vähintään 25 % pahanlaatuisista epiteelisoluista tai kasvaimen stroomasoluista, ekspressoi GPNMB:tä millä tahansa intensiteetillä keskus-immunohistokemian kautta arkistoidussa tai biopsioidussa kasvainkudoksessa (tavanomaisen kliinisen hoidon mukaisesti) edistyneeltä henkilöltä. /metastaattinen sairauskohta; melanooma tai uveaalisen melanoomakohortti: GPNMB-testien tuloksia ei vaadita kelpoisuusarviointiin
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, lisäksi vähintään yksi leesio kohtuullisen turvallisessa paikassa tutkimukseen liittyviä biopsioita varten; mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) rintakehässä >= 20 mm (>= 2 cm) röntgenkuva tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan
• Valmis ottamaan tutkimukseen liittyvät biopsiat tutkimuskalenterin mukaisesti: ennen hoitoa, pelkän glembatumumabihoidon jälkeen ja yhdistelmähoidon jälkeen

• Aiempi hoito immuunivasteen estäjillä tai vasta-ainekonjugaateilla on sallittu.

  • Ihon melanoomakohorttipotilaiden olisi pitänyt saada PD-1/CTLA-4-kohorttihoitoa yhdistelmänä ja sairauden eteneminen
  • Kaikissa muissa kohortteissa, mukaan lukien vaiheen Ib annoksen löytäminen, potilaiden olisi pitänyt saada vähintään yksi standardi ei-immunoterapiahoito
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Leukosyytit >= 2000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x normaalin laitoksen yläraja (tai = < 5,0 x normaalin laitoksen yläraja metastaattisen maksasairauden yhteydessä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 32 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista; naiset eivät saa imettää; miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa; miehiä, jotka saavat nivolumabia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen; naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli jotka ovat postmenopausaalisia tai kirurgisesti steriilejä sekä atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä; hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisessa vaiheessa; vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä; lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä hoitoa 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus >= aste 2 muu kuin hiustenlähtö)
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti muita tutkimusaineita; ne, jotka ovat aiemmin saaneet tutkittavaa syöpähoitoa, ovat sallittuja niin kauan kuin poistumisaika on täytetty
• Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivometastaasit tai selkäytimen kompressio; potilaat, joilla on hoidetut ja vakaat aivometastaasit, sallitaan; kontrolloidut aivoetäpesäkkeet määritellään siten, että radiologista etenemistä ei ole tapahtunut vähintään 4 viikkoon sädehoidon ja/tai kirurgisen hoidon jälkeen (tai 4 viikon tarkkailu, jos interventio ei ole kliinisesti aiheellista) ja steroideja vähintään 2 viikon ajan, eikä uusia tai progressiivisia. neurologiset merkit ja oireet
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi, glembatumumabivedotiini tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet; tämä sisältää herkkyyden dolastatiini- tai auristatiinille
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Osallistujilla ei saa olla aikaisempaan IO-hoitoon liittyvää hengenvaarallista toksisuutta (esim. anti-CTLA-4- tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikään muu vasta-aine tai hoito, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitit); i) osallistujat, joilla on toksisuuksia, jotka eivät todennäköisesti uusiudu tavanomaisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaushoito lisämunuaisen kriisin jälkeen), ovat kelpoisia
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla ja glembatumumabivedotiinilla

• Ihmisen immuunikatovirusta (HIV) sairastavat potilaat tulisi sallia, jos ne ovat muutoin kelvollisia seuraavin varoin:

  • Havainnoimaton HIV-viruskuorma tavallisella kliinisellä määrityksellä
  • halukas noudattamaan antiretroviraalista hoitoa, jolla on minimaalista päällekkäistä toksisuutta tai farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia protokollahoidon kanssa
  • CD4+ T-solujen määrä 200/mm^3 tai enemmän
  • Ei muita hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä tapahtumia viimeisen 12 kuukauden aikana
  • Lähes normaali elinajanodote, ellei syövän esiintyminen
  • Älä käytä viruslääkkeitä, jotka ovat muuten kiellettyjä CYP-interaktioiden vuoksi
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV RNA) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinisoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, on suljettava pois sairauden uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi; potilaat, joilla on vitiligo, hormonaalisia vajaatoimintaa, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia; nivelreumaa ja muita nivelsairauksia sairastavat potilaat, Sjogrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen
• Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saatava tapahtuma)
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset = < 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja sallitaan aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa; potilaat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä); systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka = < 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia; lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan (GI) tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.
• Tartuntatautien vastaisten rokotteiden käyttö (esim. influenssa, vesirokko, pneumokokki) 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta