Glembatumumab Vedotin, Nivolumab et Ipilimumab dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides métastatiques avancées qui ne peuvent pas être retirées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Pour le TNBC et les tumeurs solides autres que le mélanome : expression de GPNMB telle que définie par au moins 25 % des cellules épithéliales malignes ou des cellules stromales tumorales expression de GPNMB à n'importe quelle intensité via l'immunohistochimie centrale sur du tissu tumoral archivé ou biopsié (selon les soins cliniques standard) d'un /site de la maladie métastatique ; pour la cohorte de mélanome ou de mélanome uvéal : les résultats des tests GPNMB ne seront pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, en plus d'au moins une lésion dans un endroit raisonnablement sûr pour les biopsies liées à l'étude ; la maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm) par poitrine radiographie ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• Disposé à subir des biopsies liées à l'étude comme indiqué dans le calendrier de l'étude : avant le traitement, après le glembatumumab seul et après la polythérapie

• Un traitement préalable avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou des conjugués anticorps-médicament est autorisé.

  • Pour la cohorte de mélanomes cutanés, les patients doivent avoir reçu une thérapie ciblant PD-1/CTLA-4 en association et avoir eu une progression de la maladie
  • Pour toutes les autres cohortes, y compris la phase Ib de recherche de dose, les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement standard non immunothérapeutique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 2 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 3,0 x limite supérieure de la normale institutionnelle (ou =< 5,0 x limite supérieure de la normale institutionnelle en présence d'une maladie hépatique métastatique)
• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la clairance de la créatinine normale OU >= 50 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 32 semaines après la dernière dose du médicament expérimental ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab ; les femmes ne doivent pas allaiter; les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an ; les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement systémique dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles >= grade 2 autres que l'alopécie)
• Les patients qui reçoivent tout autre agent expérimental concomitant ; les personnes ayant des antécédents de traitement anticancéreux expérimental sont autorisées tant que la période de sevrage est respectée
• métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière ; les patients avec des métastases cérébrales traitées et stables seront autorisés ; les métastases cérébrales contrôlées sont définies comme l'absence de progression radiographique pendant au moins 4 semaines après un traitement radiologique et/ou chirurgical (ou 4 semaines d'observation si aucune intervention n'est cliniquement indiquée), et sans stéroïdes pendant au moins 2 semaines, et aucune nouvelle ou progressive signes et symptômes neurologiques
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab, au glembatumumab vedotin ou à d'autres agents utilisés dans l'étude ; cela inclut la sensibilité aux médicaments dolastatine ou auristine
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un traitement IO antérieur (par exemple, un traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle immunitaire); i) les participants présentant des toxicités peu susceptibles de se reproduire avec des contre-mesures standard (par exemple, un traitement hormonal substitutif après une crise surrénalienne) sont éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab et glembatumumab vedotin

• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) devraient être autorisés s'ils sont par ailleurs éligibles, avec les mises en garde suivantes :

  • Charge virale VIH indétectable par test clinique standard
  • Disposé à rester adhérent à un traitement antirétroviral qui a un chevauchement minimal de toxicité ou d'interactions pharmacocinétiques avec le protocole de traitement
  • Nombre de lymphocytes T CD4+ de 200/mm^3 ou plus
  • Aucun autre événement définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois
  • Espérance de vie proche de la normale si ce n'est la présence du cancer
  • Ne pas prendre d'agents antiviraux qui sont autrement interdits en raison des interactions CYP
• Les patients doivent être exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses physiologiques de remplacement de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/j d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• Utilisation de tout vaccin contre les maladies infectieuses (par ex. grippe, varicelle, pneumocoque) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude