Glembatumumab Vedotin, Nivolumab és Ipilimumab előrehaladott metasztatikus szilárd daganatos betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatúnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító intézkedések
• TNBC és a melanómán kívüli szolid daganatok esetében: GPNMB expresszió, amelyet a rosszindulatú epiteliális sejtek vagy tumor stromasejtek legalább 25%-a definiál GPNMB expresszió bármilyen intenzitással központi immunhisztokémián keresztül archivált vagy biopsziás tumorszöveten (a standard klinikai ellátás szerint) előrehaladott betegtől /metasztatikus betegség helye; melanoma vagy uvealis melanoma kohorsz esetén: a GPNMB vizsgálati eredményekre nincs szükség a jogosultság értékeléséhez
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, ezen kívül legalább egy elváltozás ésszerűen biztonságos helyen a vizsgálattal kapcsolatos biopsziák számára; mérhető betegség: legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm (>= 2 cm) mellkasonként. röntgen vagy >= 10 mm (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Hajlandó a vizsgálathoz kapcsolódó biopsziák elvégzésére a vizsgálati naptár szerint: kezelés előtt, csak glembatumumab alkalmazása után és kombinált terápia után

• Az immunkontroll-gátlókkal vagy antitest-gyógyszer-konjugátumokkal végzett előzetes kezelés megengedett.

  • A bőr melanoma kohorsz esetében a betegeknek kombinációban kell részesülniük PD-1/CTLA-4 célzó terápiában, és a betegség progressziója volt.
  • Az összes többi kohorsz esetében, beleértve az Ib fázisú dózismegállapítást is, a betegeknek legalább egy szokásos, nem immunterápiás kezelésben kell részesülniük.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 2000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3,0-szerese a normál intézményi felső határának (vagy =<5,0-szerese a normál intézményi felső határának metasztatikus májbetegség esetén)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x a normál intézményi felső határ VAGY kreatinin clearance >= 50 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet használjuk)
• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 32 hétig; a fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG); a nők nem szoptathatnak; a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%; a nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást; a nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást; fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; emellett az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml-nél kisebbnek kell lennie; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) azonnal értesítse a kezelőorvost.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 2 héten belül szisztémás terápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét) vagy sugárkezelésben részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 2 héten belül
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz az alopeciától eltérő 2. fokozatú reziduális toxicitásuk van)
• olyan betegek, akik egyidejűleg más vizsgálati szereket is kapnak; azok, akiknek a kórtörténetében vizsgálati rákkezelésben részesültek, engedélyezettek mindaddig, amíg a kiürülési időszak teljesül
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió; a kezelt és stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek engedélyezése; kontrollált agyi áttétnek minősül, ha a sugárkezelést és/vagy sebészeti kezelést követően legalább 4 hétig (vagy klinikailag nem indokolt beavatkozás esetén 4 hetes megfigyelésig) nincs radiográfiai progresszió, és legalább 2 hétig nem szedtek szteroidokat, és nincs új vagy progresszív neurológiai jelek és tünetek
• A nivolumabhoz, a glembatumumab-vedotinhoz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében; ide tartozik a dolasztatin vagy aurisztatin gyógyszerekkel szembeni érzékenység
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A résztvevők anamnézisében nem állhat fenn életveszélyes toxicitás, amely korábbi IO-kezeléssel kapcsolatos (pl. anti-CTLA-4 vagy anti-PD-1/PD-L1 kezelés, vagy bármely más ellenanyag vagy kezelés, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt célozza meg, vagy immunellenőrzési útvonalak); i) azok a résztvevők, akiknél a toxicitás nem valószínű, hogy kiújul a szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótló kezelés mellékvese krízis után), jogosultak
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát nivolumabbal és glembatumumab-vedotinnal kezelik

• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) szenvedő betegeket engedélyezni kell, ha egyébként alkalmasak, a következő kikötésekkel:

  • Kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard klinikai vizsgálattal
  • Hajlandó ragaszkodni az antiretrovirális terápiához, amelynek minimális átfedő toxicitása vagy farmakokinetikai kölcsönhatásai vannak a protokollterápiával
  • 200/mm^3 vagy nagyobb CD4+ T-sejtszám
  • Az elmúlt 12 hónapban nem volt szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó esemény
  • Közel a normál várható élettartam, ha nem a rák jelenléte
  • Ne szedjen olyan vírusellenes szereket, amelyek egyébként tiltottak a CYP-kölcsönhatások miatt
• A betegeket ki kell zárni, ha a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt; vitiligóban szenvedő betegek, endokrin-elégtelenségben, beleértve a pajzsmirigygyulladást is, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is; rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő betegeknél, Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét de egyébként jogosultnak kell lennie
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok (kiváltó esemény) esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha = < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni a további kezelés szükségességét a vizsgálat megkezdése előtt.
• Bármilyen fertőző betegségek elleni vakcina alkalmazása (pl. influenza, varicella, pneumococcus) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül