Glembatumumab Vedotin, Nivolumab og Ipilimumab i behandling av pasienter med avanserte metastatiske solide svulster som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• For TNBC og solide svulster andre enn melanom: GPNMB-ekspresjon som definert av minst 25 % av maligne epitelceller eller tumorstromaceller-ekspresjon GPNMB ved hvilken som helst intensitet via sentral immunhistokjemi på arkivert eller biopsiert tumorvev (i henhold til standard klinisk behandling) fra en avansert /metastatisk sykdomssted; for melanom- eller uveal melanom-kohort: GPNMB-testresultater vil ikke være nødvendige for kvalifikasjonsvurdering
• Pasienter må ha målbar sykdom, i tillegg til minst én lesjon på et rimelig trygt sted for studierelaterte biopsier; målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm) ved brystet røntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Villig til å gjennomgå studierelaterte biopsier som angitt i studiekalenderen: før behandling, kun etter glembatumumab og etter kombinasjonsbehandling

• Forhåndsbehandling med immunkontrollpunkthemmere eller antistoffkonjugater er tillatt.

  • For kutan melanom-kohort bør pasienter ha mottatt PD-1/CTLA-4-målbehandling i kombinasjon og hatt sykdomsprogresjon
  • For alle andre kohorter inkludert fase Ib-dosefinning, bør pasienter ha mottatt minst én linje med standard ikke-immunterapibehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense (eller =< 5,0 x institusjonell øvre normalgrense i nærvær av metastatisk leversykdom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 32 uker etter siste dose med undersøkelsesmedisin; kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av nivolumab; kvinner må ikke amme; menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år; menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet; kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon; kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; overgangsalder er definert klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker; i tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt systemisk behandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålebehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet >= grad 2 annet enn alopecia)
• Pasienter som mottar andre samtidige undersøkelsesmidler; de som har mottatt kreftbehandling i historikk er tillatt så lenge utvaskingsperioden er over
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon; pasienter med behandlede og stabile hjernemetastaser vil bli tillatt; kontrollerte hjernemetastaser er definert som ingen radiografisk progresjon i minst 4 uker etter stråling og/eller kirurgisk behandling (eller 4 uker med observasjon hvis ingen intervensjon er klinisk indisert), og uten steroider i minst 2 uker, og ingen nye eller progressive nevrologiske tegn og symptomer
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab, glembatumumab vedotin eller andre midler brukt i studien; dette inkluderer følsomhet for legemidlene dolastatin eller auristatin
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Deltakerne må ikke ha en historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere IO-behandling (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller noe annet antistoff eller behandling som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller immunsjekkpunktveier); i) deltakere med toksisitet som sannsynligvis ikke vil gjenta seg med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatningsbehandling etter binyrekrise) er kvalifisert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med nivolumab og glembatumumab vedotin

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) bør tillates hvis de ellers er kvalifisert, med følgende forbehold:

  • Udetekterbar HIV-viral belastning ved standard klinisk analyse
  • Villig til å forbli adherent med antiretroviral terapi som har minimal overlappende toksisitet eller farmakokinetiske interaksjoner med protokollbehandling
  • CD4+ T-celletall på 200/mm^3 eller mer
  • Ingen ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende hendelser andre i løpet av de siste 12 månedene
  • Nær normal forventet levealder hvis ikke for tilstedeværelsen av kreften
  • Å ikke ta antivirale midler som ellers er forbudt på grunn av CYP-interaksjoner
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen; pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• Pasienter har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien.
• Bruk av vaksiner mot infeksjonssykdommer (f. influensa, varicella, pneumokokker) innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling