Glembatumumab Vedotin, Nivolumab och Ipilimumab vid behandling av patienter med avancerade metastaserande fasta tumörer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva
• För TNBC och solida tumörer andra än melanom: GPNMB-uttryck enligt definitionen av minst 25 % av maligna epitelceller eller tumörstromaceller uttrycker GPNMB i valfri intensitet via central immunhistokemi på arkiverad eller biopsierad tumörvävnad (enligt standard klinisk vård) från en avancerad /metastatisk sjukdomsställe; för melanom eller uvealt melanom-kohort: GPNMB-testresultat kommer inte att krävas för kvalificeringsbedömning
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, förutom minst en lesion på en rimligt säker plats för studierelaterade biopsier; mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med bröstkorgen röntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok genom klinisk undersökning
• Villig att genomgå studierelaterade biopsier enligt studiekalendern: före behandling, endast efter glembatumumab och efter kombinationsbehandling

• Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare eller antikroppsläkemedelskonjugat är tillåten.

  • För kutant melanomkohort bör patienter ha fått PD-1/CTLA-4-målterapi i kombination och haft sjukdomsprogression
  • För alla andra kohorter inklusive fas Ib-dossökning, bör patienter ha fått minst en linje av standard icke-immunterapibehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 2 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns (eller =< 5,0 x institutionell övre normalgräns i närvaro av metastaserande leversjukdom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 32 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av nivolumab; kvinnor får inte amma; män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila såväl som azoosperma män) behöver inte preventivmedel; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått systemisk terapi inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålbehandling inom 2 veckor innan de inledde studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet >= grad 2 förutom alopeci)
• Patienter som får andra samtidiga undersökningsmedel; de som tidigare har fått undersökande cancerbehandling är tillåtna så länge tvättperioden är uppfylld
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression; patienter med behandlade och stabila hjärnmetastaser kommer att tillåtas; kontrollerade hjärnmetastaser definieras som ingen röntgenprogression under minst 4 veckor efter strålning och/eller kirurgisk behandling (eller 4 veckors observation om inget ingripande är kliniskt indicerat), och utan steroider under minst 2 veckor, och inga nya eller progressiva neurologiska tecken och symtom
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab, glembatumumab vedotin eller andra medel som används i studien; detta inkluderar känslighet för läkemedlen dolastatin eller auristatin
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Deltagarna får inte ha en historia av livshotande toxicitet relaterad till tidigare IO-behandling (t.ex. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller behandling som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunktsvägar); i) deltagare med toxicitet som sannolikt inte kommer att återkomma med vanliga motåtgärder (t.ex. hormonersättningsbehandling efter binjurekris) är berättigade
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med nivolumab och glembatumumab vedotin

• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) bör tillåtas om de annars är berättigade, med följande förbehåll:

  • Odetekterbar HIV-virusmängd med standard klinisk analys
  • Villig att förbli följsam med antiretroviral terapi som har minimal överlappande toxicitet eller farmakokinetiska interaktioner med protokollbehandling
  • CD4+ T-cellantal på 200/mm^3 eller mer
  • Inga förvärvade immunbristsyndrom (AIDS)-definierande händelser andra under de senaste 12 månaderna
  • Nära normal livslängd om inte för förekomsten av cancer
  • Att inte ta antivirala medel som annars är förbjudna på grund av CYP-interaktioner
• Patienter bör uteslutas om de har ett positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen; patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjureersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforering bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan de påbörjas i studien
• Användning av alla vacciner mot infektionssjukdomar (t. influensa, varicella, pneumokocker) inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling