Glembatumumab vedotina, nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos avanzados que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.
• Para TNBC y tumores sólidos distintos del melanoma: expresión de GPNMB definida por al menos el 25 % de las células epiteliales malignas o las células del estroma tumoral expresan GPNMB en cualquier intensidad a través de inmunohistoquímica central en tejido tumoral archivado o biopsiado (según la atención clínica estándar) de un /sitio de la enfermedad metastásica; para la cohorte de melanoma o melanoma uveal: los resultados de la prueba GPNMB no serán necesarios para la evaluación de elegibilidad
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, además de al menos una lesión en un lugar razonablemente seguro para las biopsias relacionadas con el estudio; enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) en el tórax rayos X o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Dispuesto a someterse a biopsias relacionadas con el estudio como se indica en el calendario del estudio: antes del tratamiento, después de glembatumumab solo y después de la terapia combinada

• Se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios o conjugados de fármacos con anticuerpos.

  • Para la cohorte de melanoma cutáneo, los pacientes deberían haber recibido una terapia dirigida a PD-1/CTLA-4 en combinación y haber tenido una progresión de la enfermedad.
  • Para todas las demás cohortes, incluida la búsqueda de dosis de fase Ib, los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de tratamiento estándar sin inmunoterapia.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 2,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x límite superior institucional de la normalidad (o =< 5,0 x límite superior institucional de la normalidad en presencia de enfermedad hepática metastásica)
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 32 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab; las mujeres no deben estar amamantando; los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, las que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción; mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) sérica inferior a 40 mUI/mL; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido terapia sistémica dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o radioterapia dentro de las 2 semanas previas a ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales >= grado 2 distintas de la alopecia)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación concurrente; aquellos con antecedentes de recibir tratamiento contra el cáncer en investigación están permitidos siempre que se cumpla el período de lavado
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal; se admitirán pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables; Las metástasis cerebrales controladas se definen como ausencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de la radiación y/o el tratamiento quirúrgico (o 4 semanas de observación si no se indica clínicamente ninguna intervención), y sin esteroides durante al menos 2 semanas, y sin cambios nuevos o progresivos. signos y síntomas neurológicos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, glembatumumab vedotina u otros agentes utilizados en el estudio; esto incluye la sensibilidad a los medicamentos dolastatina o auristatina
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los participantes no deben tener antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con un tratamiento IO anterior (p. ej., tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o tratamiento dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios); i) los participantes con toxicidades que es poco probable que se repitan con las contramedidas estándar (p. ej., tratamiento de reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal) son elegibles
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab y glembatumumab vedotin

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben ser admitidos si son elegibles, con las siguientes advertencias:

  • Carga viral del VIH indetectable por ensayo clínico estándar
  • Dispuesto a seguir cumpliendo con la terapia antirretroviral que tiene una toxicidad superpuesta mínima o interacciones farmacocinéticas con la terapia de protocolo
  • Recuentos de células T CD4+ de 200/mm^3 o más
  • Ningún otro evento definitorio del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses
  • Esperanza de vida casi normal si no fuera por la presencia del cáncer
  • No tomar agentes antivirales que de otro modo estarían prohibidos debido a las interacciones con CYP
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indica una infección aguda o crónica.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si =< 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Uso de cualquier vacuna contra enfermedades infecciosas (p. influenza, varicela, neumococo) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio