Glembatumumab Vedotin, Nivolumab en Ipilimumab bij de behandeling van patiënten met vergevorderde uitgezaaide vaste tumoren die niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Voor TNBC en andere solide tumoren dan melanoom: GPNMB-expressie zoals gedefinieerd door ten minste 25% van de kwaadaardige epitheelcellen of tumor-stromacellen die GPNMB tot expressie brengen met elke intensiteit via centrale immunohistochemie op gearchiveerd of gebiopteerd tumorweefsel (volgens standaard klinische zorg) van een geavanceerde /metastatische ziekteplaats; voor cohort melanoom of oogmelanoom: GPNMB-testresultaten zijn niet vereist voor beoordeling van geschiktheid
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, naast ten minste één laesie op een redelijk veilige locatie voor studiegerelateerde biopsieën; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm) vanaf de borstkas röntgenfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Bereid om studiegerelateerde biopsieën te ondergaan zoals vermeld in de studiekalender: vóór de behandeling, na alleen glembatumumab en na combinatietherapie

• Voorafgaande behandeling met immuuncontrolepuntremmers of conjugaten van antilichamen is toegestaan.

  • Voor cohort huidmelanoom hadden patiënten PD-1/CTLA-4-targetingtherapie in combinatie moeten hebben gekregen en ziekteprogressie moeten hebben gehad
  • Voor alle andere cohorten, inclusief fase Ib-dosisbepaling, moeten patiënten ten minste één standaardbehandeling zonder immunotherapie hebben gekregen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 2.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal (of =< 5,0 x institutionele bovengrens van normaal in aanwezigheid van gemetastaseerde leverziekte)
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 32 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau hebben van minder dan 40 mIU / ml; indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 2 weken systemische therapie hebben ondergaan (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit >= graad 2 anders dan alopecia)
• Patiënten die andere gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen krijgen; degenen met een voorgeschiedenis van het ontvangen van kankerbehandeling in onderzoek zijn toegestaan ​​zolang de wash-out-periode is vervuld
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg; patiënten met behandelde en stabiele hersenmetastasen worden toegelaten; gecontroleerde hersenmetastasen worden gedefinieerd als geen radiografische progressie gedurende ten minste 4 weken na bestraling en/of chirurgische behandeling (of 4 weken observatie indien geen interventie klinisch geïndiceerd is), en zonder steroïden gedurende ten minste 2 weken, en geen nieuwe of progressieve neurologische tekenen en symptomen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab, glembatumumab vedotin of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt; dit omvat gevoeligheid voor de medicijnen dolastatine of auristatine
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere IO-behandeling (bijv. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of behandeling die specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuun checkpoint trajecten); i) deelnemers met toxiciteiten waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze terugkeren met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervangende behandeling na bijniercrisis) komen in aanmerking
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab en glembatumumab vedotin

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) moeten worden toegelaten als ze anderszins in aanmerking komen, met de volgende kanttekeningen:

  • Niet-detecteerbare HIV-virale lading door middel van standaard klinische assay
  • Bereid om antiretrovirale therapie te blijven volgen die minimale overlappende toxiciteit of farmacokinetische interacties heeft met protocoltherapie
  • CD4+ T-celaantallen van 200/mm^3 of hoger
  • Geen andere gebeurtenissen die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiëren in de afgelopen 12 maanden
  • Bijna normale levensverwachting, zo niet voor de aanwezigheid van de kanker
  • Geen antivirale middelen gebruiken die anders verboden zijn vanwege CYP-interacties
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Gebruik van vaccins tegen besmettelijke ziekten (bijv. griep, varicella, pneumokokken) binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling