Комбинация пембролизумаба, химиотерапии и бевацизумаба у больных раком шейки матки

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидивирующий, персистирующий или метастатический (первичная стадия IVB) плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный рак или аденокарциному шейки матки, которые не поддаются радикальному лечению хирургическим путем и/или лучевой терапией.
2. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
3. Пациенты должны оправиться от последствий недавней операции, лучевой терапии или химиолучевой терапии.
4. У пациентов не должно быть активных инфекций, требующих назначения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей).
5. Ткань из архивного образца или вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого очага в течение 6 недель, подтверждающая диагноз.
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1

9. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥ 8 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО)
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) и аланинтрансаминаза (АЛТ) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
   • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
   • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
10. Отрицательная беременность в моче или сыворотке крови ≤72 часов (т.е. 3 дня) до получения первой дозы исследуемого препарата, если не проводилась хирургическая стерилизация. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста (т. е. не подвергавшиеся хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью одновременно, быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальных отношений в течение в ходе исследования и не менее чем через 120 дней после приема последней исследуемой дозы.
12. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, не имеют права участвовать в исследовании, если есть какие-либо доказательства наличия других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет.
2. Пациенты, ранее проходившие химиотерапию, за исключением случаев одновременного применения с лучевой терапией.
3. Исключаются пациенты, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, кроме лечения рака шейки матки, в течение последних 5 лет. Предварительное облучение при локализованном раке молочной железы, головы и шеи или кожи разрешается при условии, что оно было проведено более чем за 3 года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
4. Пациенты с рабочим статусом ECOG 2, 3 или 4.
5. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
6. Пациенты с известными активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом.
7. Пациенты с известным анамнезом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной палочки туберкулеза (ТБ).
8. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
10. Неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита или пневмонит в анамнезе, требующий лечения.
11. Беременна, кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
13. Получали живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако. интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
14. Пациенты с известной гиперчувствительностью к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ (активных ингредиентов).
15. Пациент, получающий одновременно дополнительную биологическую терапию.
16. Пациенты, которые являются взрослыми и не могут дать согласие, которые еще не достигли совершеннолетия, беременные и кормящие женщины, а также заключенные не имеют права.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. Тромбоэмболия (артериальная или венозная) в течение 6 недель после начала лечения.
19. Имеет серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильные аритмии или нестабильную стенокардию. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка <50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача после консультации с кардиологом, если это необходимо.
20. Перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы бевацизумаба или предчувствие необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
21. Имеет протеинурию, о чем свидетельствует тест-полоска мочи или >2,0 г белка в соотношении белка мочи к креатинину и/или сбор мочи за 24 часа. Все пациенты с ≥ 2+ белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти анализ соотношения мочи и белка и/или сбор мочи за 24 часа и продемонстрировать < 2,0 г белка.