Association de pembrolizumab, de chimiothérapie et de bevacizumab chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un carcinome épidermoïde, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col de l'utérus récidivant, persistant ou métastatique (stade IVB primitif) confirmé histologiquement qui ne se prête pas à un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie.
2. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
3. Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale récente, d'une radiothérapie ou d'une chimioradiothérapie.
4. Les patients doivent être exempts d'infections actives nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
5. Tissu provenant d'un échantillon d'archives ou d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale dans les 6 semaines confirmant le diagnostic.
6. Âge ≥ 18 ans
7. Espérance de vie > 3 mois
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

9. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
   • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
   • Hémoglobine ≥ 8 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU Mesuré ou calculé une clairance de la créatinine (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
   • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) et alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
   • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
10. Urine négative ou grossesse sérique ≤ 72 heures (c'est-à-dire 3 jours) avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude si elle n'a pas été stérilisée chirurgicalement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
11. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis plus d'un an) doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception en même temps, être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant cours de l'étude et au moins 120 jours après la dernière dose d'étude.
12. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, ne sont pas éligibles s'il existe des preuves de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années.
2. Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie, sauf en cas d'utilisation concomitante avec une radiothérapie.
3. Les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure sur une partie de la cavité abdominale ou du bassin autre que pour le traitement du cancer du col de l'utérus au cours des 5 dernières années sont exclus. Une radiothérapie antérieure pour un cancer localisé du sein, de la tête et du cou ou de la peau est autorisée à condition qu'elle ait été effectuée plus de 3 ans avant l'enregistrement et que le patient ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique.
4. Patients avec un indice de performance ECOG de 2, 3 ou 4.
5. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
6. Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
7. Patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de bacille tuberculeux (TB) actif.
8. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
10. Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse, ou antécédent de pneumonite nécessitant un traitement.
11. Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
12. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
13. A reçu le vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant. les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
14. Patient présentant une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients (principes actifs).
15. Patient recevant simultanément un traitement biologique supplémentaire.
16. Les patients majeurs et incapables de consentir, qui ne sont pas encore majeurs, les femmes enceintes et allaitantes et les détenus ne sont pas éligibles.
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
18. Thromboembolie (artérielle ou veineuse) dans les 6 semaines suivant le début du traitement.
19. A une maladie cardiovasculaire importante, telle que la classification des maladies cardiaques de la New York Heart Association de classe II ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, des arythmies instables ou une angine instable. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable, optimisé de l'avis du médecin traitant en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.
20. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de bevacizumab ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
21. A une protéinurie, comme démontré par une bandelette urinaire ou > 2,0 g de protéines dans un rapport protéine/créatinine dans l'urine et/ou une collecte d'urine de 24 heures (h). Tous les patients avec ≥ 2+ protéines lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un rapport urine/protéine et/ou une collecte d'urine sur 24 heures et démontrer < 2,0 g de protéines.