Kombinace pembrolizumabu, chemoterapie a bevacizumabu u pacientů s rakovinou děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít histologicky potvrzený recidivující, perzistující nebo metastazující (primární stadium IVB) spinocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickou a/nebo radiační terapií.
2. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
3. Pacienti se musí zotavit z účinků nedávné operace nebo radioterapie nebo chemoradioterapie.
4. Pacienti by měli být bez aktivních infekcí vyžadujících antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
5. Tkáň z archivního vzorku nebo nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze do 6 týdnů potvrzující diagnózu.
6. Věk ≥ 18 let
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

9. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
   • Krevní destičky ≥ 100 000 / mcL
   • Hemoglobin ≥ 8 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
   • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) a alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
10. Negativní těhotenství v moči nebo séru ≤ 72 hodin (tj. 3 dny) před podáním první dávky studovaného léku, pokud není chirurgicky sterilizováno. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
11. Ženy ve fertilním věku (tj. nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce současně, být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity. průběhu studie a alespoň 120 dnů po poslední studijní dávce.
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, nejsou vhodní, pokud existují důkazy o přítomnosti jiné malignity během posledních 5 let.
2. Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, s výjimkou případů, kdy se užívali současně s radiační terapií.
3. Pacienti, kteří v posledních 5 letech podstoupili předchozí radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve, kromě léčby rakoviny děložního čípku, jsou vyloučeni. Předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než 3 roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
4. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 2, 3 nebo 4.
5. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
6. Pacienti se známými aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou.
7. Pacienti se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního bacilu tuberkulózy (TB).
8. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (tj. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Neinfekční pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida nebo pneumonitida vyžadující léčbu v anamnéze.
11. Je těhotná, kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
12. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako zjištěná HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
13. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně. intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
14. Pacient se známou přecitlivělostí na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku (léčivé látky).
15. Pacient souběžně dostávající další biologickou léčbu.
16. Pacienti, kteří jsou dospělí a nemohou dát souhlas, kteří ještě nejsou dospělí, těhotné a kojící ženy a vězni, nejsou způsobilí.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. Tromboembolismus (buď arteriální nebo venózní) do 6 týdnů od zahájení léčby.
19. Má významné kardiovaskulární onemocnění, jako je klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association třídy II nebo vyšší, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí mít stabilní léčebný režim, který je podle názoru ošetřujícího lékaře v případě potřeby po konzultaci s kardiologem optimalizován.
20. Podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou bevacizumabu nebo předpokládal potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
21. Má proteinurii, jak bylo prokázáno pomocí měrky na moč nebo > 2,0 g bílkovin v poměru bílkovin a kreatininu v moči a/nebo 24hodinového (h) sběru moči. Všichni pacienti s ≥ 2+ proteinem při analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit poměr moči k proteinu a/nebo 24hodinový sběr moči a prokázat < 2,0 g proteinu.