Skojarzenie pembrolizumabu, chemioterapii i bewacizumabu u pacjentek z rakiem szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nawrotowy, przetrwały lub przerzutowy (pierwotny stopień zaawansowania IVB) rak płaskonabłonkowy, rak gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak szyjki macicy, który nie nadaje się do leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii.
2. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
3. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków niedawnej operacji, radioterapii lub chemioradioterapii.
4. Pacjenci powinni być wolni od czynnych infekcji wymagających antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych).
5. Tkanka z próbki archiwalnej lub nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej w ciągu 6 tygodni potwierdzająca rozpoznanie.
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

9. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
   • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥ 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
10. Ujemna ciąża w moczu lub surowicy ≤72 godzin (tj. 3 dni) przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, jeśli nie została wysterylizowana chirurgicznie. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. niekasterylizowane chirurgicznie lub niemiesiączkujące przez >1 rok) powinny być chętne do jednoczesnego stosowania 2 metod antykoncepcji, być sterylne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez okres w trakcie badania i co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej.
12. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z historią innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, nie kwalifikują się, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat.
2. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię, z wyjątkiem przypadków stosowania jednocześnie z radioterapią.
3. Wykluczone są pacjentki, które w ciągu ostatnich 5 lat otrzymywały radioterapię dowolnej części jamy brzusznej lub miednicy w celach innych niż leczenie raka szyjki macicy. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia miejscowego raka piersi, głowy i szyi lub skóry pod warunkiem, że została ona wykonana wcześniej niż 3 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma nawrotu lub przerzutów.
4. Pacjenci ze stanem sprawności ECOG równym 2, 3 lub 4.
5. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
6. Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywną prątkiem gruźlicy (TB).
8. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
10. Historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowód śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub zapalenie płuc wymagające leczenia w wywiadzie.
11. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. W przeszłości stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
13. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; Jednakże. donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
14. Pacjent ze znaną nadwrażliwością na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą (składniki czynne).
15. Pacjent otrzymujący jednocześnie dodatkową terapię biologiczną.
16. Pacjenci, którzy są dorośli i nie są w stanie wyrazić zgody, którzy nie są jeszcze dorośli, kobiety w ciąży i karmiące oraz więźniowie nie kwalifikują się.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Choroba zakrzepowo-zatorowa (tętnicza lub żylna) w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
19. Ma poważną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak choroba serca klasy II lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory <50% muszą być na stabilnym schemacie leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
20. Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu lub przewidywał konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
21. Ma białkomocz, co wykazano na podstawie testu paskowego moczu lub >2,0 g białka w stosunku białka do kreatyniny w moczu i/lub 24-godzinnej (godzinnej) zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z ≥ 2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą zostać poddani badaniu stosunku moczu do białka i/lub 24-godzinnej zbiórce moczu i wykazać < 2,0 g białka.