Combinazione di pembrolizumab, chemioterapia e bevacizumab in pazienti con carcinoma cervicale

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose ricorrente, persistente o metastatico (stadio IVB primario), carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice che non sia suscettibile di trattamento curativo con chirurgia e/o radioterapia.
2. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
3. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di un recente intervento chirurgico o radioterapia o chemioradioterapia.
4. I pazienti non devono presentare infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario non complicate).
5. Tessuto da un campione d'archivio o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale entro 6 settimane che conferma la diagnosi.
6. Età ≥ 18 anni
7. Aspettativa di vita > 3 mesi
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
   • Piastrine ≥ 100.000/mcL
   • Emoglobina ≥ 8 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE Misurazione o calcolo della clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
   • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) e alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
10. Gravidanza negativa nelle urine o nel siero ≤72 ore (ovvero 3 giorni) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio se non sterilizzato chirurgicamente. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile (vale a dire, non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati senza mestruazioni per> 1 anno) dovrebbero essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite contemporaneamente, essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, non sono ammissibili se vi sono prove di altri tumori maligni presenti negli ultimi 5 anni.
2. Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia, tranne quando utilizzata in concomitanza con la radioterapia.
3. Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia in qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino diversa da quella per il trattamento del cancro cervicale negli ultimi 5 anni. È consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di 3 anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
4. Pazienti con un performance status ECOG di 2, 3 o 4.
5. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
6. Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
7. Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o bacillo tubercolare attivo (TB).
8. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva, non infettiva o storia di polmonite che richiede trattamento.
11. È incinta, sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
12. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
13. - Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; Tuttavia. i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
14. Paziente con nota ipersensibilità a Pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti (principi attivi).
15. Paziente sottoposto a concomitante terapia biologica aggiuntiva.
16. Non sono ammessi i pazienti maggiorenni impossibilitati a dare il consenso, non ancora maggiorenni, le donne in gravidanza e in allattamento e i detenuti.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Tromboembolia (arteriosa o venosa) entro 6 settimane dall'inizio del trattamento.
19. - Ha una malattia cardiovascolare significativa, come la classificazione delle malattie cardiache della New York Heart Association di Classe II o superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmie instabili o angina instabile. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile ottimizzato secondo l'opinione del medico curante in consultazione con un cardiologo, se appropriato.
20. - Ha subito una procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di Bevacizumab o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
21. Presenta proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o > 2,0 g di proteine ​​in un rapporto proteine-creatinina nelle urine e/o raccolta delle urine delle 24 ore (ore). Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a un rapporto urina/proteine ​​e/o alla raccolta delle urine delle 24 ore e dimostrare < 2,0 g di proteine.