Combinación de pembrolizumab, quimioterapia y bevacizumab en pacientes con cáncer de cuello uterino

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma de cuello uterino recurrente, persistente o metastásico confirmado histológicamente (estadio primario IVB) que no es susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia.
2. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
3. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía reciente o radioterapia o quimiorradioterapia.
4. Los pacientes deben estar libres de infecciones activas que requieran antibióticos (con la excepción de infecciones del tracto urinario no complicadas).
5. Tejido de una muestra de archivo o biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral dentro de las 6 semanas que confirma el diagnóstico.
6. Edad ≥ 18 años
7. Esperanza de vida > 3 meses
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN) O una depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
   • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
   • Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
   • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
   • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
10. Embarazo negativo en orina o suero ≤ 72 horas (es decir, 3 días) antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio si no se esteriliza quirúrgicamente. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
11. Las mujeres en edad fértil (es decir, que no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o que no hayan tenido la menstruación durante más de 1 año) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos al mismo tiempo, ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de la actividad heterosexual por el curso del estudio y al menos 120 días después de la última dosis del estudio.
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, no son elegibles si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años.
2. Pacientes que han recibido quimioterapia previa, excepto cuando se usa simultáneamente con radioterapia.
3. Se excluyen las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o la pelvis que no sea para el tratamiento del cáncer de cuello uterino en los últimos 5 años. Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de 3 años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
4. Pacientes con un estado funcional ECOG de 2, 3 o 4.
5. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
6. Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
7. Pacientes con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o bacillus tuberculosis (TB) activo.
8. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
10. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, o antecedentes de neumonitis que requirió tratamiento.
11. Está embarazada, amamantando o esperando concebir dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
13. Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo. Las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
14. Paciente con hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes (principios activos).
15. Paciente que recibe terapia biológica adicional concurrente.
16. Los pacientes que son adultos y no pueden dar su consentimiento, que aún no son adultos, las mujeres embarazadas y lactantes y los presos no son elegibles.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
18. Tromboembolismo (ya sea arterial o venoso) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
19. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como la clasificación de enfermedad cardíaca de Clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmias inestables o angina inestable. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante en consulta con un cardiólogo si corresponde.
20. Se ha sometido a un procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de Bevacizumab o se anticipó la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
21. Tiene proteinuria, como lo demuestra la tira reactiva de orina o >2.0 g de proteína en una proporción de proteína a creatinina en la orina y/o recolección de orina de 24 horas (hr). Todos los pacientes con ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una proporción de orina a proteína y/o recolección de orina de 24 horas y demostrar < 2,0 g de proteína.