Лучевая терапия и пембролизумаб в лечении пациентов с локализованным уротелиальным раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Локализованная мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (T2-4, N0-1, M0) (приемлема смешанная гистология), не подходящая для цистэктомии

• Пациенты не должны подходить для одновременного приема цисплатина по следующим причинам:

  • Клиренс креатинина менее 60 мл/мин; Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует оценивать путем расчета по креатинину сыворотки/плазмы (формула Кокрофта-Голта).
  • Общая терминология Критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень (Gr) >= 2 потеря слуха
  • CTCAE Gr >= 2 невропатия
• Пациенты не должны подходить для химиотерапии фторурацилом (5FU)/митомицином.
• Субъекты, не отвечающие вышеуказанным критериям, по-прежнему имеют право на участие, при условии, что пациент отказывается от одновременной химиотерапии с облучением после специального информированного согласия, описывающего известные преимущества добавления химиотерапии к окончательному режиму облучения мочевого пузыря; причина отказа должна быть подтверждена документально
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев и более
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Быть готовым предоставить ткань из недавно полученной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) или биопсию опухолевого поражения; вновь полученный определяется как образец, полученный за 8 недель (56 дней) до начала лечения, скажем, 1; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может предоставить архивный образец только с согласия спонсора.
• Иметь статус эффективности от 0 до 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл, проведенное в течение 28 дней после начала лечения
• Тромбоциты >= 100 000/мкл, проведенные в течение 28 дней после начала лечения
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки), выполненной в течение 28 дней после начала лечения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (GFR также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) > = 30 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X стационарная ВГН, выполненная в течение 28 дней после начала лечения
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН, в течение 28 дней после начала лечения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN, проведенные в течение 28 дней после начала лечения.
• Альбумин >= 2,5 мг/дл, проведено в течение 28 дней после начала лечения
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, проведенного в течение 28 дней после лечения посвящение
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов, проведенного в течение 28 дней после начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

• Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

Критерий исключения:

• Немышечно-инвазивный локализованный рак мочевого пузыря (Tis, Ta, T1)
• Наличие отдаленного метастатического заболевания или заболевания, не поддающегося лучевой терапии
• Предварительное лучевое лечение таза
• Предыдущая цистэктомия
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию, или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию, или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ) (Mycobacterium tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• предшествующая системная химиотерапия рака мочевого пузыря; разрешена предшествующая внутрипузырная химиотерапия для лечения немышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря (УРМП)
• Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей

• Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известны отдаленные метастазы; клинически пораженные тазовые узлы (N1-N3) допускаются
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения; разрешены местные и ингаляционные кортикостероиды
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеются в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).

• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, вирус гепатита C [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])

  • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV, определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту B (HBc Ab) и отсутствие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), имеют право на участие; Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ должна быть получена у этих пациентов до 1-го дня терапии, но обнаружение ДНК ВГВ у этих пациентов не исключает участия в исследовании.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит)
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются