Radioterapia y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga urotelial localizado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma urotelial músculo-invasivo localizado (T2-4, N0-1, M0) (histología mixta aceptable) no elegible para cistectomía

• Los pacientes no deben ser aptos para el cisplatino concurrente según lo determinado por lo siguiente:

  • Aclaramiento de creatinina inferior a 60ml/min; la tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse mediante el cálculo de la creatinina sérica/plasmática (fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado (Gr) >= 2 pérdida auditiva
  • CTCAE Gr >= 2 neuropatía
• Los pacientes no deben ser aptos para la quimioterapia con fluorouracilo (5FU)/mitomicina
• Los sujetos que no cumplan con los criterios anteriores aún son elegibles siempre que el paciente rechace la quimioterapia simultánea con radiación, después de un consentimiento informado específico que describa los beneficios conocidos de agregar quimioterapia al régimen definitivo de radiación de la vejiga; el motivo del rechazo debe estar documentado
• Esperanza de vida de al menos 3 meses o más.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) recién obtenido o una biopsia de una lesión tumoral; recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 8 semanas (56 días) antes del inicio del tratamiento, digamos 1; sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del patrocinador
• Tener un estado funcional de 0 - 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL, realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Plaquetas >= 100,000 / mcL, realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación), realizada dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional, realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN, realizada dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN, realizadas dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Albúmina >= 2,5 mg/dL, realizada dentro de los 28 días del inicio del tratamiento
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, realizado dentro de los 28 días posteriores al tratamiento iniciación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

  • Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

• Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

Criterio de exclusión:

• Cáncer de vejiga localizado no músculo invasivo (Tis, Ta, T1)
• Presencia de enfermedad metastásica a distancia o enfermedad no susceptible de tratamiento con radiación
• Tratamiento previo de radiación en la pelvis.
• Cistectomía previa
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio, o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio, o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB) (Mycobacterium tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Quimioterapia sistémica previa para el cáncer de vejiga; Se permite la quimioterapia intravesical previa para el tratamiento del cáncer de vejiga urotelial (UBC) no invasivo del músculo.
• Carcinoma urotelial del tracto superior

• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene metástasis a distancia conocidas; se permiten ganglios pélvicos clínicamente afectados (N1-N3)
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico; Se permiten corticosteroides tópicos e inhalados.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).

• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

  • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta, definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBc Ab) y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) son elegibles; El ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB se debe obtener en estos pacientes antes del día 1 de la terapia, pero la detección del ADN del VHB en estos pacientes no excluirá la participación en el estudio.
  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante)
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas