Strahlentherapie und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit lokalisiertem Urothelblasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Lokalisiertes, muskelinvasives Urothelkarzinom (T2-4, N0-1, M0) (gemischte Histologie akzeptabel), das für eine Zystektomie nicht geeignet ist

• Die Patienten dürfen nicht für die gleichzeitige Gabe von Cisplatin geeignet sein, wie durch Folgendes bestimmt:

  • Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min; Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) sollte durch Berechnung aus Serum/Plasma-Kreatinin (Cockcroft-Gault-Formel) bestimmt werden.
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad (Gr) >= 2 Hörverlust
  • CTCAE Gr >= 2 Neuropathie
• Die Patienten dürfen nicht für eine Chemotherapie mit Fluorouracil (5FU)/Mitomycin geeignet sein
• Probanden, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind weiterhin förderfähig, vorausgesetzt, der Patient lehnt eine gleichzeitige Chemotherapie mit Bestrahlung ab, nachdem er eine ausdrückliche Einverständniserklärung abgegeben hat, in der die bekannten Vorteile einer zusätzlichen Chemotherapie zum endgültigen Bestrahlungsschema der Blase beschrieben werden; der Ablehnungsgrund ist zu dokumentieren
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten oder mehr
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Bereit sein, Gewebe aus einer neu erhaltenen transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT) oder einer Biopsie einer Tumorläsion bereitzustellen; neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 8 Wochen (56 Tage) vor Beginn der Behandlung an beispielsweise 1 erhalten wurde; Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) dürfen ein archiviertes Exemplar nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen
• Einen Leistungsstatus von 0–1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Thrombozyten >= 100.000 / µL, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung), durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Albumin >= 2,5 mg/dl, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt und innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung durchgeführt wird Einleitung
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

Ausschlusskriterien:

• Nicht muskelinvasiver, lokalisierter Blasenkrebs (Tis, Ta, T1)
• Vorhandensein von Fernmetastasen oder Krankheiten, die einer Strahlenbehandlung nicht zugänglich sind
• Vorherige Bestrahlung des Beckens
• Vorherige Zystektomie
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) (Mycobacterium tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Vorherige systemische Chemotherapie bei Blasenkrebs; vorherige intravesikale Chemotherapie zur Behandlung von nicht-muskelinvasivem Urothelblasenkrebs (UBC) ist erlaubt
• Urothelkarzinom der oberen Harnwege

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie oder gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat bekannte Fernmetastasen; klinisch betroffene Beckenknoten (N1-N3) sind erlaubt
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet; topische und inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).

• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

  • Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion, definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Kernantikörpern (HBc-Ab) und Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), sind geeignet; HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss bei diesen Patienten vor Tag 1 der Therapie gewonnen werden, aber der Nachweis von HBV-DNA bei diesen Patienten schließt die Teilnahme an der Studie nicht aus
  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans)
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig