Radioterapia i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z miejscowym rakiem pęcherza urotelialnego

Kryteria przyjęcia:

• Zlokalizowany, naciekający mięśnie rak urotelialny (T2-4, N0-1, M0) (dopuszczalna histologia mieszana) niekwalifikujący się do cystektomii

• Pacjenci nie mogą nadawać się do równoczesnego leczenia cisplatyną na podstawie następujących kryteriów:

  • Klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min; współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy/osoczu (wzór Cockcrofta-Gaulta)
  • Stopień (Gr) >= 2 ubytków słuchu według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
  • CTCAE Gr >= 2 neuropatia
• Pacjenci nie mogą nadawać się do chemioterapii zawierającej fluorouracyl (5FU)/mitomycynę
• Pacjenci, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, nadal kwalifikują się, pod warunkiem, że pacjent odmówi równoczesnej chemioterapii z radioterapią, po uzyskaniu świadomej zgody opisującej znane korzyści z dodania chemioterapii do ostatecznego schematu napromieniania pęcherza moczowego; powód odmowy musi być udokumentowany
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące lub dłużej
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) lub biopsji zmiany nowotworowej; nowo pozyskany to okaz pobrany do 8 tygodni (56 dni) przed rozpoczęciem leczenia, powiedzmy 1; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przedłożyć zarchiwizowany okaz tylko za zgodą sponsora
• Mieć status sprawności 0 - 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml, wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Płytki >= 100 000/mcL, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny), wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Albumina >= 2,5 mg/dl, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych, wykonane w ciągu 28 dni leczenia inicjacja
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych, wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

  • Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

Kryteria wyłączenia:

• Nienaciekający mięśniówki, zlokalizowany rak pęcherza moczowego (Tis, Ta, T1)
• Obecność choroby z przerzutami odległymi lub choroby niepoddającej się radioterapii
• Wcześniejsza radioterapia miednicy
• Przebyta cystektomia
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB) (Mycobacterium tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia raka pęcherza moczowego; dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia dopęcherzowa w leczeniu nieinwazyjnego raka urotelialnego pęcherza moczowego (UBC)
• Rak urotelialny górnych dróg oddechowych

• Przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane odległe przerzuty; dopuszczalne są klinicznie zajęte węzły miednicy (N1-N3).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego; miejscowe i wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• ma historię lub obecne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika badania uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).

• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc Ab) i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); U tych pacjentów należy pobrać kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV przed 1. dniem terapii, ale wykrycie DNA HBV u tych pacjentów nie wyklucza udziału w badaniu
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików)
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, lub ma obecne zapalenie płuc

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone