Bestralingstherapie en pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met gelokaliseerde urotheliale blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Gelokaliseerd, spierinvasief urotheelcarcinoom (T2-4, N0-1, M0) (gemengde histologie acceptabel) komt niet in aanmerking voor cystectomie

• Patiënten mogen niet geschikt zijn voor gelijktijdig cisplatine, zoals bepaald door het volgende:

  • Creatinineklaring minder dan 60 ml/min; glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) moet worden bepaald door berekening van serum/plasmacreatinine (Cockcroft-Gault-formule)
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad (Gr) >= 2 gehoorverlies
  • CTCAE Gr >= 2 neuropathie
• Patiënten mogen niet geschikt zijn voor chemotherapie met fluorouracil (5FU)/mitomycine
• Proefpersonen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, komen nog steeds in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt gelijktijdige chemotherapie met bestraling afwijst, na specifieke geïnformeerde toestemming die de bekende voordelen beschrijft van toevoeging van chemotherapie aan het definitieve blaasbestralingsregime; de reden voor de weigering moet worden gedocumenteerd
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden of langer
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) of biopsie van een tumorlaesie; nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster verkregen tot 8 weken (56 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op zeg 1; proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor
• Een prestatiestatus hebben van 0 - 1 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 7 dagen na beoordeling), uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 30 ml/min voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 X institutionele ULN, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Albumine >= 2,5 mg/dL, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt, uitgevoerd binnen 28 dagen na behandeling initiatie
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt, uitgevoerd binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon

• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon

Uitsluitingscriteria:

• Niet-spierinvasieve, gelokaliseerde blaaskanker (Tis, Ta, T1)
• Aanwezigheid van metastatische ziekte op afstand of ziekte die niet vatbaar is voor bestraling
• Voorafgaande bestraling van het bekken
• Voorafgaande cystectomie
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie, of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie gekregen, of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) (Mycobacterium tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Eerdere systemische chemotherapie voor blaaskanker; eerdere intravesicale chemotherapie voor de behandeling van niet-spierinvasieve urotheliale blaaskanker (UBC) is toegestaan
• Urotheelcarcinoom van het bovenste kanaal

• Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft metastasen op afstand gekend; klinisch betrokken bekkenklieren (N1-N3) zijn toegestaan
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling; Topische en inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).

• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)

  • Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab) en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), komen in aanmerking; HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) moet bij deze patiënten worden verkregen vóór dag 1 van de therapie, maar detectie van HBV-DNA bij deze patiënten sluit deelname aan het onderzoek niet uit
  • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende longontsteking (bijv. Bronchiolitis obliterans)
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of heeft momenteel pneumonitis

• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen

  • Let op: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan