Radioterapia e pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica uroteliale localizzato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo localizzato (T2-4, N0-1, M0) (istologia mista accettabile) non idoneo alla cistectomia

• I pazienti non devono essere idonei al trattamento concomitante con cisplatino come determinato da quanto segue:

  • Clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min; la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) deve essere valutata mediante il calcolo della creatinina sierica/plasmatica (formula di Cockcroft-Gault)
  • Grado (Gr) dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) >= 2 perdita dell'udito
  • CTCAE Gr >= 2 neuropatia
• I pazienti non devono essere idonei alla chemioterapia con fluorouracile (5FU)/mitomicina
• I soggetti che non soddisfano i criteri di cui sopra sono ancora ammissibili a condizione che il paziente rifiuti la chemioterapia concomitante con radiazioni, dopo specifico consenso informato che descriva i benefici noti dell'aggiunta della chemioterapia al regime definitivo di radioterapia della vescica; il motivo del rifiuto deve essere documentato
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi o superiore
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Essere disposti a fornire tessuto da una resezione transuretrale di tumore della vescica appena ottenuta (TURBT) o biopsia di una lesione tumorale; appena ottenuto è definito come un campione ottenuto fino a 8 settimane (56 giorni) prima dell'inizio del trattamento, ad esempio 1; soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può presentare un esemplare archiviato solo previo accordo dello sponsor
• Avere un performance status compreso tra 0 e 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL, eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Piastrine >= 100.000 / mcL, eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione), eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale, eseguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN, eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN, eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Albumina >= 2,5 mg/dL, eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, eseguito entro 28 giorni dal trattamento iniziazione
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

• Carcinoma vescicale localizzato non muscolo-invasivo (Tis, Ta, T1)
• Presenza di malattia metastatica a distanza o malattia non suscettibile di radioterapia
• Precedente trattamento con radiazioni al bacino
• Precedente cistectomia
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio, o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio, o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB) (Mycobacterium tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Precedente chemioterapia sistemica per cancro alla vescica; è consentita una precedente chemioterapia intravescicale per il trattamento del carcinoma uroteliale della vescica (UBC) non muscolo-invasivo
• Carcinoma uroteliale del tratto superiore

• Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha conosciuto metastasi a distanza; sono ammessi linfonodi pelvici clinicamente coinvolti (N1-N3).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico; sono consentiti corticosteroidi topici e per via inalatoria
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).

• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

  • Sono ammissibili i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta, definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBc Ab) e assenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); L'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV deve essere ottenuto in questi pazienti prima del giorno 1 di terapia, ma il rilevamento dell'HBV DNA in questi pazienti non escluderà la partecipazione allo studio
  • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante)
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti