Линтузумаб-Ac225 в комбинации с кладрибином + цитарабином + филгастримом + митоксантроном (CLAG-M) при рецидивирующем/рефрактерном остром миелоидном лейкозе
16 ноября 2023 г. обновлено: Sameem M. Abedin, MD, Medical College of Wisconsin
Исследование фазы I линтузумаба-Ac225 в комбинации с химиотерапией CLAG-M у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом
Это проспективное одноцентровое клиническое исследование фазы I, направленное на определение максимально переносимой дозы, рекомендуемой дозы фазы 2 и безопасности линтузумаба-Ac225 в сочетании с химиотерапией CLAG-M при лечении рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
В этом исследовании используется дизайн 3+3 с когортой из пяти пациентов, получающих рекомендуемую дозу для фазы 2.
Обзор исследования
Статус
Активный, не рекрутирующий
Условия
Вмешательство/лечение
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (доза 1: 0,25 мкКи/кг Ac-225 с 1,6 мкг/кг линтузумаба)
- Лекарство: Кладрибин
- Лекарство: Цитарабин
- Лекарство: Митоксантрон
- Лекарство: Г-КСФ
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (доза 2: 0,50 мкКи/кг Ac-225 с 3,2 мкг/кг линтузумаба)
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (доза 3: 0,75 мкКи/кг с 4,7 мкг/кг линтузумаба)
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (доза 4: 1,00 мкКи/кг с 6,4 мкг/кг линтузумаба)
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (доза 5: 1,25 мкКи/кг с 8,0 мкг/кг линтузумаба)
- Биологический: Линтузумаб-Ac-225 (рекомендуемая доза для фазы 2)
Подробное описание
Рецидивирующий/рефрактерный острый миелоидный лейкоз (RR-AML) у взрослых представляет собой важную терапевтическую проблему. Почти у 60% пациентов с ОМЛ в конечном итоге возникает рецидив или рефрактерное заболевание, и неспособность достичь ремиссии в этой популяции почти всегда приводит к летальному исходу. Таким образом, существует острая необходимость в разработке новых методов лечения.
В настоящее время для RR-AML многие учреждения используют режим химиотерапии CLAG-M (кладрибин, цитарабин, G-CSF, митоксантрон) на основе зарегистрированной морфологической полной ремиссии (CR) 58% в проспективных клинических испытаниях. Из-за этого и его благоприятной эффективности по сравнению с результатами, о которых сообщалось для других схем, используемых при RR-AML, мы считаем, что повышение эффективности CLAG-M является рациональным подходом к улучшению терапии при RR-AML.
Многообещающим подходом, который мог бы улучшить клиренс лейкемических бластов при добавлении к химиотерапии CLAG-M, является радиоконъюгат моноклональных антител, направленный против маркеров, экспрессируемых в лейкозных клетках. Радиация обладает известными цитотоксическими свойствами при химиорезистентном ОМЛ. Преимущество радиоконъюгата антитела заключается в специфичной для лейкемии доставке мощной лучевой терапии с потенциально минимальными системными нецелевыми побочными эффектами. Одним из таких радиоконъюгатов антител является Lintuzumab-Ac225, высокоцитотоксичный излучатель альфа-излучения, который нацелен на антиген клеточной поверхности кластера дифференцировки 33 (CD33), который экспрессируется на лейкемических клетках.
В этом новом исследовании мы стремимся добавить радиоконъюгированное антитело Lintuzumab-Ac225 к спасительной химиотерапии CLAG-M, чтобы улучшить ответ на лечение у пациентов с RR-AML.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
26
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
- Froedtert Hospital and the Medical College of Wisconsin
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия.
- Морфологически подтвержденный первичный ОМЛ или вторичный ОМЛ [от предшествующих состояний, таких как миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативное новообразование (МПН)] или ОМЛ, связанный с терапией (t-ОМЛ), согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
- При первом или последующем рецидиве или рефрактерном статусе после предшествующей терапии, с предшествующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или без нее. Также будут включены пациенты с МДС и прогрессированием ОМЛ на гипометилирующих агентах.
- Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
- Более 25% бластов должны быть положительными по CD33 при проточной цитометрии с использованием меченого фикоэритрина (PE) анти-CD33-антитела.
Пациенты должны соответствовать следующим клинико-лабораторным критериям:
- Общий билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН)
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 x ULN.
- Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
- Фракция выброса левого желудочка в покое (ФВЛЖ) > 40%
- Пациенты женского пола должны согласиться не забеременеть, а пациенты мужского пола должны избегать оплодотворения партнерши.
Критерий исключения:
- Острый промиелоцитарный лейкоз.
- Активная тяжелая инфекция плохо контролируется антибактериальной или противовирусной терапией.
- Известное заражение вирусом иммунодефицита человека.
- Пациенты с документально подтвержденным заболеванием легких, с диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) и/или объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) <65%, или с одышкой в покое в анамнезе, или нуждающимися в кислороде.
- Беременные или кормящие женщины.
- Предшествующая химиотерапия или лучевая терапия в течение 14 дней после включения в исследование, за исключением случаев полного выздоровления от побочных эффектов, вызванных лечением, по усмотрению исследователя.
- Активное злокачественное новообразование в течение 2 лет после поступления, за исключением ранее леченной меланомы 2 степени или менее, немеланомного рака кожи, карциномы in situ или цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также ограниченного органа рака предстательной железы без признаков прогрессирования заболевания на основе простат-специфического антигена ( уровни ПСА) и не находятся на активной терапии. Активное злокачественное новообразование – это злокачественное новообразование, получающее лечение.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Линтузумаб Ac225 (доза 1 — 0,25 мкКи/кг Ac-225 с 1,6 мкг/кг линтузумаба)
Повышение дозы линтузумаба-Ac225 будет проводиться по схеме 3+3.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Линтузумаб-Ac225 представляет собой иммуноконъюгат [антитело: антитело к CD 33 и радиоактивный изотоп: актиний (225Ac)] для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Линтузумаб Ac225 (доза 2 — 0,50 мкКи/кг Ac-225 с 3,2 мкг/кг линтузумаба)
Повышение дозы линтузумаба-Ac225 будет проводиться по схеме 3+3.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
Линтузумаб-Ac225 представляет собой иммуноконъюгат [антитело: антитело к CD 33 и радиоактивный изотоп: актиний (225Ac)] для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Линтузумаб Ac225 (доза 3 — 0,75 мкКи/кг Ac-225 с 4,7 мкг/кг линтузумаба)
Повышение дозы линтузумаба-Ac225 будет проводиться по схеме 3+3.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
Линтузумаб-Ac225 представляет собой иммуноконъюгат [антитело: антитело к CD 33 и радиоактивный изотоп: актиний (225Ac)] для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Линтузумаб Ac225 (доза 4 — 1,00 мкКи/кг Ac-225 с 6,4 мкг/кг линтузумаба)
Повышение дозы линтузумаба-Ac225 будет проводиться по схеме 3+3.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
Линтузумаб-Ac225 представляет собой иммуноконъюгат [антитело: антитело к CD 33 и радиоактивный изотоп: актиний (225Ac)] для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Линтузумаб Ac225 (доза 5 — 1,25 мкКи/кг Ac-225 с 8,0 мкг/кг линтузумаба)
Повышение дозы линтузумаба-Ac225 будет проводиться по схеме 3+3.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
Линтузумаб-Ac225 представляет собой иммуноконъюгат [антитело: антитело к CD 33 и радиоактивный изотоп: актиний (225Ac)] для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза.
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Рекомендуемая доза линтузумаба Ac225 для фазы 2 (RP2D)
Максимально переносимая доза линтузумаба-Ac225 определяется как наивысший уровень, при котором не более чем у одного пациента наблюдается дозолимитирующая токсичность.
RP2D определяется как уровень дозы ниже дозы, при которой наблюдались две или более дозолимитирующие токсичности.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по графику (кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
|
Кладрибин 5 мг/м^2/день внутривенно в течение двух часов в дни 2-6.
Другие имена:
Цитарабин 2 г/м^2/день внутривенно в течение четырех часов в дни 2-6.
Другие имена:
Митоксантрон 10 мг/м^2/день в/в на 2-4 дни.
Другие имена:
Г-КСФ в дозе 300 мкг в 1-6 дни.
Другие имена:
Максимально переносимая доза линтузумаба-Ac225 определяется как самый высокий уровень, при котором дозолимитирующая токсичность возникает не более чем у одного пациента.
RP2D определяется как уровень дозы ниже дозы, при которой наблюдались два или более дозолимитирующих токсических эффекта.
Химиотерапия CLAG-M будет проводиться в фиксированной дозе и по схеме (кладрибин 5 мг/м^2/день в/в в течение двух часов в дни 2-6; цитарабин 2 г/м^2/день в/в в течение четырех часов в дни 2-6). , начиная через два часа после завершения инфузии кладрибина; митоксантрон 10 мг/м^2/день внутривенно в дни 2-4 и Г-КСФ в дозе 300 мкг в дни 1-6).
Линтузумаб-Ac225 будет вводиться однократно на 8-й день терапии.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество субъектов с дозолимитирующей токсичностью.
Временное ограничение: 28 дней
|
Повышение дозы будет проводиться в соответствии со схемой 3+3 с расширенной когортой из пяти пациентов, получающих рекомендуемую дозу фазы 2. Начальная доза Lintuzumab-Ac225 будет составлять 0,25 мкКи (мкКи)/кг (уровень дозы 1), а максимальная введенная доза будет составлять 1,25 мкКи/кг.
|
28 дней
|
|
Максимально переносимая доза.
Временное ограничение: 28 дней
|
Определяется как доза с максимальным уровнем, при котором не более чем у одного субъекта происходит DLT.
|
28 дней
|
|
Количество субъектов, у которых возникло хотя бы одно серьезное нежелательное явление, связанное с исследованием.
Временное ограничение: 60 дней
|
Все субъекты, получающие исследуемый препарат, будут находиться под пристальным наблюдением на предмет серьезных нежелательных явлений (СНЯ).
Будет использоваться CTCAE (Общие критерии токсичности для побочных эффектов) NCI версии 4.03.
|
60 дней
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: 2 года
|
Количество субъектов, живущих через два года после первого дня спасительной терапии.
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество испытуемых с полным ответом (CR).
Временное ограничение: До 60-го дня
|
Полный ответ определяется как количество бластов в костном мозге <5% с абсолютным числом нейтрофилов ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл.
|
До 60-го дня
|
|
Количество субъектов с CR с неполным гематологическим восстановлением (CRi)
Временное ограничение: До 60-го дня
|
CRi определяется как CR без восстановления тромбоцитов или восстановления нейтрофилов.
Это будет определяться как бласты костного мозга <5% с абсолютным количеством нейтрофилов <1000/л и тромбоцитов <100 000/л.
|
До 60-го дня
|
|
Количество субъектов в морфологическом безлейкозном состоянии (MLFS).
Временное ограничение: До 60-го дня
|
MLFS — это бласты костного мозга <5% с абсолютным числом нейтрофилов <1000/мкл И тромбоцитами <100 000/мкл.
|
До 60-го дня
|
|
Количество субъектов, переживающих частичную ремиссию.
Временное ограничение: До 60-го дня
|
Частичная ремиссия (PR) определяется снижением на 50% и более процентного содержания бластов до менее чем 25% в костном мозге.
показатели крови нормализовались (АКН>1000, тромбоциты>100 000/мл).
|
До 60-го дня
|
|
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: 1 год
|
Количество субъектов, у которых с первого дня ремиссии до года не было рецидивов или прогрессирования.
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Sameem Abedin, MD, Medical College of Wisconsin
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
22 мая 2018 г.
Первичное завершение (Оцененный)
20 мая 2024 г.
Завершение исследования (Оцененный)
1 октября 2024 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
15 февраля 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
15 февраля 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
22 февраля 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
18 ноября 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 ноября 2023 г.
Последняя проверка
1 ноября 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лейкемия
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Адъюванты, Иммунологические
- Ленограстим
- Цитарабин
- Митоксантрон
- Кладрибин
- Линтузумаб
Другие идентификационные номера исследования
- PRO00031633
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .