Lintuzumab-Ac225 in combinatie met cladribine + cytarabine + filgastrim + mitoxantron (CLAG-M) voor recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie
16 november 2023 bijgewerkt door: Sameem M. Abedin, MD, Medical College of Wisconsin
Een fase I-studie van Lintuzumab-Ac225 in combinatie met CLAG-M-chemotherapie bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie
Dit is een prospectieve klinische fase I-studie in één centrum gericht op het bepalen van de maximaal getolereerde dosis, aanbevolen fase 2-dosis en veiligheid van Lintuzumab-Ac225 in combinatie met CLAG-M-chemotherapie bij de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Deze studie maakt gebruik van een 3+3 opzet met een cohort van vijf patiënten bij de aanbevolen fase 2-dosis.
Studie Overzicht
Toestand
Actief, niet wervend
Conditie
Interventie / Behandeling
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (dosis 1: 0,25 μCi/kg Ac-225 met 1,6 μg/kg lintuzumab)
- Geneesmiddel: Cladribine
- Geneesmiddel: Cytarabine
- Geneesmiddel: Mitoxantron
- Geneesmiddel: G-CSF
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (dosis 2: 0,50 μCi/kg Ac-225 met 3,2 μg/kg lintuzumab)
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (dosis 3: 0,75 µCi/kg met 4,7 µg/kg lintuzumab)
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (dosis 4: 1,00 μCi/kg met 6,4 μg/kg lintuzumab)
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (dosis 5: 1,25 μCi/kg met 8,0 μg/kg lintuzumab)
- Biologisch: Lintuzumab-Ac-225 (aanbevolen fase 2-dosis)
Gedetailleerde beschrijving
Recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (RR-AML) bij volwassenen is een belangrijke therapeutische uitdaging. Bijna 60% van de AML-patiënten valt uiteindelijk terug of heeft een refractaire ziekte, en het niet bereiken van remissie in deze populatie is bijna universeel dodelijk. Daarom bestaat er een kritieke behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
Momenteel gebruiken veel instellingen voor RR-AML het chemotherapieregime van CLAG-M (cladribine, cytarabine, G-CSF, mitoxantron) op basis van een gerapporteerde morfologische volledige remissie (CR) van 58% in prospectieve klinische onderzoeken. Vanwege dit, en vanwege de gunstige prestaties in vergelijking met de resultaten die zijn gerapporteerd voor andere regimes die worden gebruikt bij RR-AML, zijn wij van mening dat het verbeteren van de werkzaamheid van CLAG-M een rationele benadering is om de therapie bij RR-AML te verbeteren.
Een veelbelovende benadering die de klaring van leukemische blasten zou kunnen verbeteren wanneer toegevoegd aan CLAG-M-chemotherapie, is een monoklonaal antilichaam-radioconjugaat gericht tegen markers die tot expressie worden gebracht in leukemische cellen. Straling heeft bekende cytotoxische eigenschappen bij chemoresistente AML. Het voordeel van een antilichaam-radioconjugaat zou leukemie-specifieke afgifte van krachtige radiotherapie zijn met mogelijk minimale systemische off-target bijwerkingen. Een van die antilichaam-radioconjugaten is Lintuzumab-Ac225, een zeer cytotoxische alfastralingszender die zich richt op het cluster van differentiatie 33 (CD33) celoppervlakantigeen, dat tot expressie wordt gebracht op leukemische cellen.
In deze nieuwe studie streven we ernaar om het radiogeconjugeerde antilichaam Lintuzumab-Ac225 toe te voegen om CLAG-M-chemotherapie te redden om de behandelingsrespons voor patiënten met RR-AML te verbeteren.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
26
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Froedtert Hospital and the Medical College of Wisconsin
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
- Morfologisch gedocumenteerde primaire AML of secundaire AML [van eerdere aandoeningen zoals myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatief neoplasma (MPN)] of therapiegerelateerde AML (t-AML), zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
- Bij eerste of volgende terugval of refractaire status na eerdere therapie, met of zonder voorafgaande hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Patiënten met MDS en progressie naar AML op hypomethylerende middelen zullen ook worden opgenomen.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0-2.
- Meer dan 25% van de blasten moet CD33-positief zijn bij flowcytometrie met behulp van Phycoerythrin (PE)-gelabeld anti-CD33-antilichaam.
Patiënten moeten voldoen aan de volgende klinische laboratoriumcriteria:
- Totaal bilirubine ≤ 2 x de bovengrens van het normale bereik (ULN)
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 x ULN.
- Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min
- Linkerventrikelejectiefractie in rust (LVEF) > 40%
- Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om niet zwanger te worden, en mannelijke patiënten moeten voorkomen dat ze een vrouwelijke partner zwanger maken.
Uitsluitingscriteria:
- Acute promyelocytische leukemie.
- Actieve ernstige infectie die niet goed onder controle is door antibacteriële of antivirale therapie.
- Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
- Patiënten met gedocumenteerde longziekte, met een diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) en/of geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) <65%, of een voorgeschiedenis van kortademigheid in rust, of die zuurstof nodig hebben.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
- Voorafgaande chemotherapie of radiotherapie binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek, tenzij volledig hersteld van bijwerkingen als gevolg van de behandeling, naar goeddunken van de onderzoeker.
- Actieve maligniteit binnen 2 jaar na binnenkomst, behalve eerder behandeld melanoom graad 2 of lager, niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ of cervicale intra-epitheliale neoplasie en prostaatkanker met ingesloten organen zonder bewijs van progressieve ziekte op basis van prostaatspecifiek antigeen ( PSA) niveaus en zijn niet op actieve therapie. Actieve maligniteit is maligniteit die wordt behandeld.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 (dosis 1 - 0,25 μCi/kg Ac-225 met 1,6 μg/kg lintuzumab)
Dosisescalatie voor lintuzumab-Ac225 zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Lintuzumab-Ac225 is een immunoconjugaat [antilichaam: anti-CD 33-antilichaam en radioactieve isotoop: Actinium (225Ac)] voor de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 (dosis 2 - 0,50 μCi/kg Ac-225 met 3,2 μg/kg lintuzumab)
Dosisescalatie voor lintuzumab-Ac225 zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
Lintuzumab-Ac225 is een immunoconjugaat [antilichaam: anti-CD 33-antilichaam en radioactieve isotoop: Actinium (225Ac)] voor de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 (dosis 3 - 0,75 μCi/kg Ac-225 met 4,7 μg/kg lintuzumab)
Dosisescalatie voor lintuzumab-Ac225 zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
Lintuzumab-Ac225 is een immunoconjugaat [antilichaam: anti-CD 33-antilichaam en radioactieve isotoop: Actinium (225Ac)] voor de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 (dosis 4 - 1,00 μCi/kg Ac-225 met 6,4 μg/kg lintuzumab)
Dosisescalatie voor lintuzumab-Ac225 zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
Lintuzumab-Ac225 is een immunoconjugaat [antilichaam: anti-CD 33-antilichaam en radioactieve isotoop: Actinium (225Ac)] voor de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 (dosis 5 - 1,25 μCi/kg Ac-225 met 8,0 μg/kg lintuzumab)
Dosisescalatie voor lintuzumab-Ac225 zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
Lintuzumab-Ac225 is een immunoconjugaat [antilichaam: anti-CD 33-antilichaam en radioactieve isotoop: Actinium (225Ac)] voor de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie.
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lintuzumab Ac225 Aanbevolen fase 2-dosis (RP2D)
De maximaal getolereerde dosis voor lintuzumab-Ac225 wordt gedefinieerd als het hoogste niveau waarbij niet meer dan één patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervaart.
De RP2D wordt gedefinieerd als het dosisniveau onder de dosis waarbij twee of meer dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend met een vaste dosis en een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dagen 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dagen 2-6 te beginnen twee uur nadat de infusie van cladribine is voltooid; mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als enkele dosis toegediend op dag 8 van de behandeling.
|
Cladribine 5 mg/m²/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6.
Andere namen:
Cytarabine 2 gm/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6.
Andere namen:
Mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4.
Andere namen:
G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6.
Andere namen:
De maximaal getolereerde dosis voor lintuzumab-Ac225 wordt gedefinieerd als het hoogste niveau waarbij niet meer dan één patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervaart.
De RP2D wordt gedefinieerd als het dosisniveau onder de dosis waarbij twee of meer dosisbeperkende toxiciteiten werden waargenomen.
CLAG-M-chemotherapie wordt toegediend in een vaste dosis en volgens een vast schema (cladribine 5 mg/m^2/dag IV gedurende twee uur op dag 2-6; cytarabine 2 g/m^2/dag IV gedurende vier uur op dag 2-6 mitoxantron 10 mg/m^2/dag IV op dag 2-4 en G-CSF in een dosis van 300 µg op dag 1-6).
Lintuzumab-Ac225 wordt als een enkele dosis toegediend op dag 8 van de therapie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het aantal proefpersonen met dosisbeperkende toxiciteiten.
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Dosisescalatie zal worden uitgevoerd volgens een 3+3-ontwerp met een uitbreidingscohort van vijf patiënten met de aanbevolen fase 2-dosis. De aanvangsdosis van Lintuzumab-Ac225 is 0,25 micro-Curie (μCi)/kg (dosisniveau 1), en de hoogste toegediende dosis is 1,25 μCi/kg.
|
28 dagen
|
|
Maximaal getolereerde dosis.
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Gedefinieerd als de dosering met het hoogste niveau waarbij niet meer dan één proefpersoon een DLT ervaart.
|
28 dagen
|
|
Het aantal proefpersonen met ten minste één ernstige bijwerking gerelateerd aan het onderzoek.
Tijdsspanne: 60 dagen
|
Alle proefpersonen die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, zullen nauwlettend worden gecontroleerd op ernstige bijwerkingen (SAE's).
De CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Effects) v4.03 van de NCI zal worden gebruikt.
|
60 dagen
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Het aantal proefpersonen dat nog in leven is na twee jaar vanaf de eerste dag van de bergingstherapie.
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het aantal proefpersonen met een volledige respons (CR).
Tijdsspanne: Tot dag 60
|
Een volledige respons wordt gedefinieerd als beenmergblasten <5% met een absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μL en bloedplaatjes ≥100.000/μL.
|
Tot dag 60
|
|
Het aantal proefpersonen met CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi)
Tijdsspanne: Tot dag 60
|
CRi wordt gedefinieerd als CR zonder herstel van bloedplaatjes of neutrofielen.
Dit wordt gedefinieerd als beenmergblasten <5% met een absoluut aantal neutrofielen <1000/l en bloedplaatjes <100.000/l.
|
Tot dag 60
|
|
Het aantal proefpersonen in een morfologische leukemie-vrije toestand (MLFS).
Tijdsspanne: Tot dag 60
|
MLFS is beenmergontploffing <5% met absoluut aantal neutrofielen <1000/μL EN bloedplaatjes <100.000/μL.
|
Tot dag 60
|
|
Het aantal proefpersonen dat gedeeltelijke remissie ervaart.
Tijdsspanne: Tot dag 60
|
Gedeeltelijke remissie (PR) wordt gedefinieerd door een afname van 50% of meer in het percentage blasten tot minder dan 25% in het beenmerg.
en genormaliseerde bloedtellingen (ANC>1000, bloedplaatjes>100.000/ml).
|
Tot dag 60
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Het aantal proefpersonen dat vanaf de eerste dag van remissie tot één jaar geen terugval of progressie vertoont.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Sameem Abedin, MD, Medical College of Wisconsin
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
22 mei 2018
Primaire voltooiing (Geschat)
20 mei 2024
Studie voltooiing (Geschat)
1 oktober 2024
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
15 februari 2018
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
15 februari 2018
Eerst geplaatst (Werkelijk)
22 februari 2018
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
18 november 2023
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
16 november 2023
Laatst geverifieerd
1 november 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Adjuvantia, immunologisch
- Lenograstim
- Cytarabine
- Mitoxantron
- Cladribine
- Lintuzumab
Andere studie-ID-nummers
- PRO00031633
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Acute myeloïde leukemie
-
Versailles HospitalWervingCHRONISCHE MYeloGENE LEUKEMIE IN VERSNELDE FASE | CHRONISCHE MYeloGENE LEUKEMIE IN MYELOID BLAST CRISISFrankrijk