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Lintuzumab-Ac225 en association avec Cladribine + Cytarabine + Filgastrim + Mitoxantrone (CLAG-M) pour la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

3 octobre 2024 mis à jour par: Sameem M. Abedin, MD, Medical College of Wisconsin

Une étude de phase I sur le lintuzumab-Ac225 en association avec la chimiothérapie CLAG-M chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Il s'agit d'une étude clinique prospective monocentrique de phase I visant à déterminer la dose maximale tolérée, la dose recommandée de phase 2 et la sécurité du lintuzumab-Ac225 en association avec la chimiothérapie CLAG-M dans la prise en charge de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire. Cette étude utilise un plan 3+3 avec une cohorte de cinq patients à la dose de phase 2 recommandée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire (LMA-RR) chez l'adulte est un défi thérapeutique important. Près de 60 % des patients atteints de LAM rechutent ou ont une maladie réfractaire, et l'incapacité à obtenir une rémission dans cette population est presque universellement mortelle. Par conséquent, il existe un besoin critique pour le développement de nouvelles thérapies.

Actuellement, pour la RR-AML, de nombreuses institutions utilisent le régime de chimiothérapie du CLAG-M (cladribine, cytarabine, G-CSF, mitoxantrone) sur la base d'un taux de rémission complète (RC) morphologique de 58 % dans des essais cliniques prospectifs. Pour cette raison, et ses performances favorables par rapport aux résultats rapportés pour d'autres schémas thérapeutiques utilisés dans la RR-AML, nous pensons que l'amélioration de l'efficacité du CLAG-M est une approche rationnelle pour améliorer le traitement dans la RR-AML.

Une approche prometteuse qui pourrait améliorer la clairance des blastes leucémiques lorsqu'il est ajouté à la chimiothérapie CLAG-M est un radioconjugué d'anticorps monoclonal dirigé contre des marqueurs exprimés dans les cellules leucémiques. Le rayonnement a des propriétés cytotoxiques connues dans la LAM chimiorésistante. L'avantage d'un radioconjugué d'anticorps serait la délivrance spécifique leucémique d'une radiothérapie puissante avec des effets secondaires systémiques hors cible potentiellement minimes. L'un de ces radioconjugués d'anticorps est le lintuzumab-Ac225, un émetteur de rayonnement alpha hautement cytotoxique qui cible l'antigène de surface cellulaire du groupe de différenciation 33 (CD33), qui est exprimé sur les cellules leucémiques.

Dans cette nouvelle étude, nous visons à ajouter l'anticorps radioconjugué Lintuzumab-Ac225 pour sauver la chimiothérapie CLAG-M afin d'améliorer la réponse au traitement des patients atteints de RR-AML.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

26

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Wisconsin
      • Milwuakee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Froedtert Hospital and the Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
  2. LAM primaire ou LAM secondaire morphologiquement documentée [provenant d'affections antérieures telles que le syndrome myélodysplasique (SMD), le néoplasme myéloprolifératif (MPN)] ou LAM liée au traitement (LMA-t), telle que définie par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
  3. En cas de première rechute ou de statut réfractaire ou de rechute après un traitement antérieur, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) préalable. Les patients atteints de SMD et de progression vers la LMA sous agents hypométhylants seront également inclus.
  4. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  5. Plus de 25 % des blastes doivent être CD33 positifs à la cytométrie en flux en utilisant un anticorps anti-CD33 marqué à la phycoérythrine (PE).

  6. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire clinique suivants :

    • Bilirubine totale ≤ 2 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x LSN.
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos (FEVG) > 40 %
  7. Les patientes doivent accepter d'éviter de devenir enceintes, et les patients masculins doivent éviter de féconder une partenaire féminine.

Critère d'exclusion:

  1. Leucémie aiguë promyélocytaire.
  2. Infection sévère active mal contrôlée par un traitement antibactérien ou antiviral.
  3. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
  4. Patients atteints d'une maladie pulmonaire documentée, avec une capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) et/ou un volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) < 65 %, ou des antécédents de dyspnée au repos, ou nécessitant de l'oxygène.
  5. Femmes enceintes ou allaitantes.
  6. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans les 14 jours suivant l'entrée dans l'étude, à moins qu'elle ne soit complètement rétablie des effets indésirables dus au traitement, à la discrétion de l'investigateur.
  7. Malignité active dans les 2 ans suivant l'entrée, sauf mélanome de grade 2 ou moins précédemment traité, cancer de la peau autre que le mélanome, carcinome in situ ou néoplasie intraépithéliale cervicale et cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de progression de la maladie basé sur l'antigène spécifique de la prostate ( PSA) et ne sont pas sous traitement actif. La malignité active est une malignité recevant un traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lintuzumab Ac225 (Dose 1 - 0,25 μCi/kg Ac-225 avec 1,6 μg/kg de lintuzumab)
L'augmentation de la dose du lintuzumab-Ac225 sera réalisée selon une conception 3+3. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)
Expérimental: Lintuzumab Ac225 (Dose 2 - 0,50 μCi/kg Ac-225 avec 3,2 μg/kg de lintuzumab)
L'augmentation de la dose du lintuzumab-Ac225 sera réalisée selon une conception 3+3. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)
Expérimental: Lintuzumab Ac225 (Dose 3 - 0,75 μCi/kg Ac-225 avec 4,7 μg/kg de lintuzumab)
L'augmentation de la dose du lintuzumab-Ac225 sera réalisée selon une conception 3+3. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)
Expérimental: Lintuzumab Ac225 (Dose 4 - 1,00 μCi/kg Ac-225 avec 6,4 μg/kg de lintuzumab)
L'augmentation de la dose du lintuzumab-Ac225 sera réalisée selon une conception 3+3. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)
Expérimental: Lintuzumab Ac225 (dose 5 - 1,25 μCi/kg Ac-225 avec 8,0 μg/kg de lintuzumab)
L'augmentation de la dose du lintuzumab-Ac225 sera réalisée selon une conception 3+3. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)
Expérimental: Dose recommandée de phase 2 du lintuzumab Ac225 (RP2D)
La dose maximale tolérée de lintuzumab-Ac225 est définie comme le niveau le plus élevé auquel pas plus d'un patient ne présente une toxicité limitant la dose. Le RP2D est défini comme le niveau de dose inférieur à la dose à laquelle au moins deux toxicités limitant la dose ont été observées. La chimiothérapie CLAG-M sera administrée à une dose et selon un calendrier fixes (cladribine 5 mg/m^2/jour IV pendant deux heures les jours 2 à 6 ; cytarabine 2 g/m^2/jour IV pendant quatre heures les jours 2 à 6. , en commençant deux heures après la fin de la perfusion de cladribine ; mitoxantrone 10 mg/m^2/jour IV les jours 2 à 4 et G-CSF à une dose de 300 µg les jours 1 à 6). Le lintuzumab-Ac225 sera administré en une dose unique au jour 8 du traitement.
Biologique: Lintuzumab-Ac-225
Le lintuzumab-Ac225 est un immunoconjugué [anticorps : anticorps anti-CD 33 et isotope radioactif : Actinium (225Ac)] destiné au traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire.
Autres noms:
  • HuM195-Ac225
  • Actimab-A
Médicament: Cladribine
La cladribine est un antimétabolite purique.
Autres noms:
  • Leustatine
  • Mavenclad
Médicament: Cytarabine
La cytarabine est un antimétabolite antinéoplasique.
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • Dépôt
  • cytosine arabinoside (ara-C)
Médicament: Mitoxantrone
La mitoxantrone est un agent antinéoplasique anthracènedione.
Autres noms:
  • Mitozantrone
  • Novantrone
Médicament: G-CSF
Le G-CSF est une glycoprotéine qui stimule la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches.
Autres noms:
  • facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose.
Délai: 28 jours

L'escalade de dose sera menée selon un schéma 3+3 avec une cohorte d'expansion de cinq patients à la dose de phase 2 recommandée. La dose initiale de Lintuzumab-Ac225 sera de 0,25 micro-Curie (μCi)/kg (niveau de dose 1), et la dose la plus élevée administrée sera de 1,25 μCi/kg.

  • si 0/3 pts n'ont pas de toxicité limitant la dose (DLT), les nouveaux patients entrent au niveau de dose suivant.
  • si 1/3 pts a DLT, 3 pts traités au même niveau de dose.
  • si 0/3 pts à ce niveau de dose ont DLT, les nouveaux pts entrent au niveau supérieur.
  • si 1 ou plusieurs des 3 pts supplémentaires ont un DLT, aucun autre pt n'a commencé au niveau de la dose, la dose précédente est la MTD.
  • si 2/3 des patients initialement traités ont un DLT à la première dose, l'étude est terminée.
  • si 0/3 ont DLT à la dose la plus élevée, 3 autres inscrits.
28 jours
Dose maximale tolérée.
Délai: 28 jours
Défini comme le dosage avec le niveau le plus élevé auquel pas plus d'un sujet subit un DLT.
28 jours
Le nombre de sujets qui ont au moins un événement indésirable grave lié à l'étude.
Délai: 60 jours
Tous les sujets qui reçoivent le médicament à l'étude seront étroitement surveillés pour les événements indésirables graves (EIG). Les CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Effects) v4.03 du NCI seront utilisés.
60 jours
La survie globale
Délai: 2 années
Le nombre de sujets vivants à deux ans à compter du premier jour de la thérapie de sauvetage.
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le nombre de sujets avec une réponse complète (RC).
Délai: Jusqu'au jour 60
Une réponse complète sera définie comme des blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL et des plaquettes ≥ 100 000/μL.
Jusqu'au jour 60
Le nombre de sujets atteints de RC avec récupération hématologique incomplète (RCi)
Délai: Jusqu'au jour 60
La CRi est définie comme une RC sans récupération plaquettaire ni récupération des neutrophiles. Cela sera défini comme des blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles < 1 000/L et des plaquettes < 100 000/L.
Jusqu'au jour 60
Le nombre de sujets dans un état morphologique sans leucémie (MLFS).
Délai: Jusqu'au jour 60
La MLFS correspond aux blastes de moelle osseuse < 5 % avec un nombre absolu de neutrophiles < 1 000/μL ET de plaquettes < 100 000/μL.
Jusqu'au jour 60
Le nombre de sujets en rémission partielle.
Délai: Jusqu'au jour 60
La rémission partielle (RP) est définie par une diminution de 50 % ou plus du pourcentage de blastes à moins de 25 % dans la moelle osseuse. et numération globulaire normalisée (ANC> 1000, plaquettes> 100 000/ml).
Jusqu'au jour 60
Survie sans progression
Délai: 1 an
Le nombre de sujets qui, du premier jour de rémission jusqu'à un an, ne rechutent ni ne progressent.
1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Medical College of Wisconsin

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sameem Abedin, MD, Medical College of Wisconsin

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 mai 2018

Achèvement primaire (Réel)

22 mai 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

22 mai 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 février 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 février 2018

Première publication (Réel)

22 février 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 octobre 2024

Dernière vérification

1 septembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PRO00031633

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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