Пембролизумаб в комбинации с децитабином и гипофракционированной лучевой терапией в педиатрии и у молодых взрослых

Критерии: Критерии включения:

• Возраст: больше или равно 12 месяцам и меньше или равно 40 годам.

• Диагноз: пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве. К допустимым диагнозам относятся:

  • Рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли (за исключением первичных опухолей ЦНС)
  • Лимфома при втором или большем рецидиве или при рефрактерном заболевании
• Оценка заболевания: у пациентов должно быть заболевание, поддающееся оценке или измерению (у пациентов с заболеванием, поддающимся оценке, должно быть по крайней мере одно поражение, поддающееся лучевой терапии, как показано ниже).
• Пациенты со стабильными метастазами в ЦНС вне ствола головного мозга могут иметь право на участие.
• Терапевтические возможности: Текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Уровень производительности: Лански/Карновски больше или равен 50.
• Предыдущая терапия: пациенты, которые ранее получали ингибиторы PD-1, PD-L1, CTLA4 или другие ингибиторы иммунных контрольных точек, независимо от ответа, имеют право на участие, если они не испытали значимых с медицинской точки зрения иммунологических нежелательных явлений, требующих лечения супрафизиологическими препаратами. стероиды или другие иммуномодулирующие препараты.

• Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии и соответствовать следующим требованиям:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
  • Гемопоэтические факторы роста: по крайней мере через 21 день после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента.
  • Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
  • Моноклональные антитела: как минимум через 4 недели после последней дозы моноклонального антитела.
  • XRT: не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (ограниченное поле); Должно пройти не менее 150 дней, если предыдущая ЧМТ, краниоспинальная рентгенография или лучевая терапия привели к тому, что более или равно 50% таза получили дозу, превышающую или равную 10 Гр.
  • Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: после трансплантации аутологичных стволовых клеток или инфузии стволовых клеток должно пройти не менее 84 дней. Пациенты, получившие аллогенные стволовые клетки в течение последних 5 лет, не имеют права.

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 750/мм3
  • Количество тромбоцитов больше или равно 75 000/мм3 (независимо от переливания, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин больше или равен 8 (переливания разрешены)
  • Пациенты с известным поражением костного мозга больше не будут иметь права на участие в этом исследовании.

• Адекватная функция почек определяется как:

  o Клиренс креатинина, СКФ на основе цистатина С или радиоизотопная СКФ, превышающая или равная 70 мл/мин/1,73 м2, или креатинин сыворотки на основе требований протокола.

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Прямой билирубин не превышает 1,5 верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста.
  • SGPT (ALT) меньше или равен 3,0 x верхний предел нормы (ULN). Для пациентов с известными метастазами в печень или первичной опухолью может быть принят SGPT (ALT), меньший или равный 5-кратному верхнему пределу нормы (ULN). Для целей данного исследования ВГН SGPT составляет 45 ЕД/л.

• Адекватная сердечная функция определяется как:

  • Фракция выброса больше или равна 50% по эхокардиограмме (3D, если доступно) или МРТ сердца.
  • QTC меньше или равно 480 мс.

• Адекватная функция легких определяется как:

  o Пульсоксиметрия более 94% на комнатном воздухе и отсутствие одышки в покое.

• Радиационные соображения:

  • Пациенты должны иметь как минимум одно поражение, не связанное с ЦНС, поддающееся лучевой терапии, как это определено в протоколе и по усмотрению руководителя исследования.
  • Пациенты с ранее облученными участками заболевания могут считаться подходящими, если потенциальные индексные поражения соответствуют следующим требованиям: в этом месте было задокументировано прогрессирование (согласно RECIST или для пациентов с нейробластомой, зарегистрированных с поддающимся оценке заболеванием, стойкой авидностью MIBG), и повторное облучение не будет подвергнуть пациента значительному увеличению токсичности (что определяется при консультации с соглавным исследователем или уполномоченным лицом и лечащим онкологом).

Критерий исключения:

• Пациенты с первичными опухолями ЦНС, метастазами в ствол головного мозга и/или карциноматозным менингитом не подходят.
• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование.
• Кортикостероиды и другая иммуносупрессивная терапия: пациенты, нуждающиеся в системных кортикостероидах или других иммунодепрессантах в течение 7 дней до включения, не имеют права, за исключением физиологических заместительных доз кортикостероидов.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты с аутоиммунным заболеванием, не связанным с тиреоидитом, в анамнезе не подходят. Бессимптомные лабораторные отклонения (например, ANA, ревматоидный фактор) не делает пациента неприемлемым при отсутствии диагноза аутоиммунного заболевания. Аутоиммунный тиреоидит не делает пациента неприемлемым.
• Пациенты с установленным гепатитом В (реактивный HBsAg) или С (обнаружена качественная РНК HCV) исключаются.
• Пациенты с ВИЧ исключаются, если у них определяется определяемая вирусная нагрузка или количество CD4 ниже 400 или если они не соблюдают режим антиретровирусной терапии.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
• Пациенты с синдромом иммунодефицита не подходят.
• Пациенты с историей клинически значимого сердечного заболевания не имеют права.
• Пациенты с продолжающимся интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом не подходят.
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (тяжелые инфекции или значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция).
• Пациенты, получившие живую вакцину менее чем за 30 дней до регистрации, не имеют права на участие.
• Пациенты, которые ранее перенесли трансплантацию паренхиматозных органов в любое время или аллогенную трансплантацию костного мозга в течение последних 5 лет (или имеют признаки или симптомы РТПХ), не имеют права на участие.

Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.