Pembrolizumab in combinatie met decitabine en gehypofractioneerde indexlaesiestraling bij pediatrie en jongvolwassenen

Criteria: Inclusiecriteria:

• Leeftijd: groter dan of gelijk aan 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 40 jaar.

• Diagnose: Patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of terugval. In aanmerking komende diagnoses zijn onder meer:

  • Recidiverende of refractaire solide tumoren (exclusief primaire CZS-tumoren)
  • Lymfoom bij tweede of grotere terugval of met refractaire ziekte
• Ziekte-evaluatie: Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben (patiënten met een evalueerbare ziekte moeten ten minste één laesie hebben die vatbaar is voor straling, zoals hieronder).
• Patiënten met stabiele CZS-metastasen buiten de hersenstam kunnen in aanmerking komen.
• Therapeutische opties: De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Prestatieniveau: Lansky/Karnofsky groter dan of gelijk aan 50.
• Eerdere therapie: Patiënten die eerder remmers van PD-1, PD-L1, CTLA4 of andere immuuncontrolepuntremmers hebben gekregen, ongeacht de respons, komen in aanmerking zolang ze geen medisch significante immuungerelateerde bijwerking hebben ervaren waarvoor behandeling met suprafysiologische steroïden of andere immunomodulerende geneesmiddelen.

• Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie tegen kanker en moeten aan het volgende voldoen:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).
  • Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor.
  • Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel.
  • Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.
  • Monoklonale antilichamen: Ten minste 4 weken na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam.
  • XRT: Minstens 14 dagen na lokale palliatieve XRT (beperkt veld); Er moeten ten minste 150 dagen zijn verstreken als een eerdere TBI, craniospinale XRT of bestraling resulteerde in meer dan of gelijk aan 50% van het bekken dat meer dan of gelijk aan 10 Gy ontving.
  • Stamcelinfusie zonder TBI: Er moeten ten minste 84 dagen zijn verstreken na autologe stamceltransplantatie of stamcelinfusie. Patiënten die in de afgelopen 5 jaar allogene stamcellen hebben gekregen, komen niet in aanmerking.

• Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 750/mm3
  • Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 (transfusies toegestaan)
  • Patiënten met bekende beenmergbetrokkenheid komen niet langer in aanmerking voor deze studie.

• Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

  o Creatinineklaring, op cystatine C gebaseerde GFR of radio-isotoop GFR groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m2 of een serumcreatinine op basis van protocolvereisten.

• Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

  • Direct bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • SGPT (ALT) kleiner dan of gelijk aan 3,0 x bovengrens van normaal (ULN). Voor patiënten met bekende levermetastasen of primaire tumor kan SGPT (ALT) kleiner dan of gelijk aan 5 x de bovengrens van normaal (ULN) worden geaccepteerd. Voor de doeleinden van deze studie is de ULN van SGPT 45 U/L.

• Adequate hartfunctie Gedefinieerd als:

  • Ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50% door echocardiogram (3D indien beschikbaar) of cardiale MRI.
  • QTC kleiner dan of gelijk aan 480 msec.

• Adequate longfunctie Gedefinieerd als:

  o Pulsoximetrie groter dan 94% op kamerlucht en geen dyspnoe in rust.

• Stralingsoverwegingen:

  • Patiënten moeten ten minste één niet-CZS-laesie hebben die vatbaar is voor bestraling zoals gedefinieerd in het protocol en naar goeddunken van de onderzoeksvoorzitter.
  • Patiënten met eerder bestraalde ziekteplaatsen kunnen in aanmerking komen als mogelijke indexlaesies aan het volgende voldoen: Er is gedocumenteerde progressie op die plaats (volgens RECIST of voor neuroblastoompatiënten met evalueerbare ziekte, aanhoudende MIBG-aviditeit), en herbestraling zou niet de patiënt blootstellen aan een substantiële toename van de toxiciteit (zoals vastgesteld in overleg met de co-hoofdonderzoeker of aangewezen persoon en behandelend oncoloog).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met primaire CZS-tumoren, hersenstammetastasen en/of carcinomateuze meningitis komen niet in aanmerking.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie.
• Corticosteroïden en andere immunosuppressieve therapie: Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben, komen niet in aanmerking, met uitzondering van fysiologische vervangende doses corticosteroïden.
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een niet-thyroïditis auto-immuunziekte komen niet in aanmerking. Asymptomatische laboratoriumafwijkingen (bijv. ANA, reumafactor) zal een patiënt niet ongeschikt maken als er geen diagnose van een auto-immuunziekte is. Auto-immune thyreoïditis zal een patiënt niet ongeschikt maken.
• Patiënten met bekende hepatitis B (HBsAg-reactief) of C (HCV-RNA-kwalitatief gedetecteerd) zijn uitgesloten.
• HIV-patiënten worden uitgesloten als ze een detecteerbare virale lading hebben of als het CD4-aantal lager is dan 400 of als ze niet in overeenstemming zijn met antiretrovirale middelen.
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
• Patiënten met immunodeficiëntiesyndromen komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante hartaandoeningen komen niet in aanmerking.
• Patiënten met aanhoudende interstitiële longziekte of pneumonitis komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie).
• Patiënten die minder dan of gelijk aan 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving een levend vaccin hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die in de afgelopen 5 jaar eerder een solide orgaantransplantatie of een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan (of tekenen of symptomen van GVHD hebben) komen niet in aanmerking.

Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.