Pembrolizumab in combinazione con decitabina e radiazioni della lesione dell'indice ipofrazionato in pediatria e giovani adulti

Criteri: Criteri di inclusione:

• Età: maggiore o uguale a 12 mesi e minore o uguale a 40 anni.

• Diagnosi: i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi iniziale o recidiva. Le diagnosi ammissibili includono:

  • Tumori solidi recidivanti o refrattari (esclusi i tumori primitivi del SNC)
  • Linfoma in seconda o maggiore recidiva o con malattia refrattaria
• Valutazione della malattia: i pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile (i pazienti con malattia valutabile devono avere almeno una lesione suscettibile di radiazioni come di seguito).
• Possono essere ammissibili i pazienti con metastasi stabili del SNC non del tronco encefalico.
• Opzioni terapeutiche: l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• Livello di prestazione: Lansky/Karnofsky maggiore o uguale a 50.
• Terapia precedente: i pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di PD-1, PD-L1, CTLA4 o altri inibitori del checkpoint immunitario, indipendentemente dalla risposta, sono idonei a condizione che non abbiano manifestato un evento avverso correlato al sistema immunitario clinicamente significativo che ha richiesto un trattamento con terapia sovrafisiologica steroidi o altri farmaci immunomodulatori.

• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali e soddisfare i seguenti requisiti:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione.
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico.
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
  • XRT: almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (campo limitato); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente trauma cranico, XRT craniospinale o trattamento radioterapico risulta in maggiore o uguale al 50% del bacino che riceve maggiore o uguale a 10 Gy.
  • Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: devono essere trascorsi almeno 84 giorni dal trapianto autologo di cellule staminali o dall'infusione di cellule staminali. I pazienti che hanno ricevuto cellule staminali allogeniche negli ultimi 5 anni non sono idonei.

• Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) maggiore o uguale a 750/mm3
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 75.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina maggiore o uguale a 8 (trasfusioni consentite)
  • I pazienti con coinvolgimento noto del midollo osseo non saranno più ammissibili per questo studio.

• Funzionalità renale adeguata Definita come:

  o Clearance della creatinina, GFR basato su cistatina C o GFR radioisotopico maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica basata sui requisiti del protocollo.

• Funzionalità epatica adeguata Definita come:

  • Bilirubina diretta inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età
  • SGPT (ALT) inferiore o uguale a 3,0 x limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con metastasi epatiche note o tumore primario, può essere accettato un SGPT (ALT) inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Ai fini di questo studio, l'ULN di SGPT è 45 U/L.

• Adeguata funzione cardiaca Definita come:

  • Frazione di eiezione maggiore o uguale al 50% mediante ecocardiogramma (3D se disponibile) o risonanza magnetica cardiaca.
  • QTC minore o uguale a 480 msec.

• Adeguata funzionalità polmonare Definita come:

  o Pulsossimetria superiore al 94% in aria ambiente e nessuna dispnea a riposo.

• Considerazioni sulle radiazioni:

  • I pazienti devono avere almeno una lesione non del SNC suscettibile di radiazioni come definito nel protocollo ea discrezione del Presidente dello studio.
  • I pazienti con siti di malattia precedentemente irradiati possono essere considerati idonei se le potenziali lesioni indice soddisfano quanto segue: È stata documentata la progressione in quel sito (da RECIST o per i pazienti con neuroblastoma arruolati con malattia valutabile, avidità MIBG persistente) e la re-irradiazione non esporre il paziente a un sostanziale aumento della tossicità (come determinato dalla consultazione con il ricercatore co-principale o designato e oncologo curante).

Criteri di esclusione:

• I pazienti con tumori primari del sistema nervoso centrale, metastasi del tronco encefalico e/o meningite carcinomatosa non sono idonei.
• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio.
• Corticosteroidi e altra terapia immunosoppressiva: i pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei, ad eccezione delle dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
• I pazienti con una storia di una malattia autoimmune non tiroidite non sono ammissibili. Anomalie di laboratorio asintomatiche (ad es. ANA, fattore reumatoide) non renderà un paziente non idoneo in assenza di una diagnosi di malattia autoimmune. La tiroidite autoimmune non renderà un paziente non idoneo.
• Sono esclusi i pazienti con epatite nota B (HBsAg reattivo) o C (HCV RNA -qualitativo).
• I pazienti con HIV sono esclusi se hanno una carica virale rilevabile o una conta di CD4 inferiore a 400 o se non sono conformi agli agenti antiretrovirali.
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili.
• I pazienti con sindromi da immunodeficienza non sono ammissibili.
• I pazienti con una storia di malattia cardiaca clinicamente significativa non sono ammissibili.
• I pazienti con malattia polmonare interstiziale in corso o polmonite non sono ammissibili.
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi).
• I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo meno o uguale a 30 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi in qualsiasi momento o un trapianto allogenico di midollo osseo negli ultimi 5 anni (o che presentano segni o sintomi di GVHD) non sono idonei.

I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.