Pembrolizumab in Kombination mit Decitabin und hypofraktionierter Indexläsionsbestrahlung in der Pädiatrie und bei jungen Erwachsenen

Kriterien: Einschlusskriterien:

• Alter: größer oder gleich 12 Monate und kleiner oder gleich 40 Jahre.

• Diagnose: Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall histologisch auf Malignität verifiziert worden sein. Zulässige Diagnosen sind:

  • Rezidive oder refraktäre solide Tumore (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren)
  • Lymphom im zweiten oder größeren Rückfall oder mit refraktärer Erkrankung
• Krankheitsbewertung: Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben (Patienten mit einer auswertbaren Krankheit müssen mindestens eine Läsion haben, die wie unten beschrieben bestrahlt werden kann).
• Patienten mit stabilen Nicht-Hirnstamm-ZNS-Metastasen können geeignet sein.
• Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Leistungsniveau: Lansky/Karnofsky größer oder gleich 50.
• Vorherige Therapie: Patienten, die zuvor Inhibitoren von PD-1, PD-L1, CTLA4 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, sind unabhängig vom Ansprechen förderfähig, solange sie keine medizinisch signifikanten immunbezogenen unerwünschten Ereignisse erlitten haben, die eine Behandlung mit einem supraphysiologischen Mittel erforderten Steroide oder andere immunmodulatorische Medikamente.

• Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben und Folgendes erfüllen:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
  • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums.
  • Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers.
  • XRT: Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (begrenztes Feld); Mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine vorangegangene SHT, kraniospinale XRT oder Strahlenbehandlung dazu geführt hat, dass mindestens 50 % des Beckens mindestens 10 Gy erhalten haben.
  • Stammzellinfusion ohne SHT: Nach autologer Stammzelltransplantation oder Stammzellinfusion müssen mindestens 84 Tage vergangen sein. Patienten, die in den letzten 5 Jahren allogene Stammzellen erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 750/mm3
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
  • Hämoglobin größer oder gleich 8 (Transfusionen erlaubt)
  • Patienten mit bekannter Beteiligung des Knochenmarks kommen für diese Studie nicht mehr infrage.

• Angemessene Nierenfunktion definiert als:

  o Kreatinin-Clearance, Cystatin-C-basierte GFR oder Radioisotop-GFR größer oder gleich 70 ml/min/1,73 m2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf den Protokollanforderungen.

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  • Direktes Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) für das Alter
  • SGPT (ALT) kleiner oder gleich 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen oder Primärtumoren kann ein SGPT (ALT) kleiner oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) akzeptiert werden. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN von SGPT 45 U/L.

• Angemessene Herzfunktion definiert als:

  • Ejektionsfraktion von größer oder gleich 50 % durch Echokardiogramm (3D, falls verfügbar) oder Herz-MRT.
  • QTC kleiner oder gleich 480 ms.

• Ausreichende Lungenfunktion definiert als:

  o Pulsoximetrie größer als 94 % bei Raumluft und keine Dyspnoe im Ruhezustand.

• Überlegungen zur Strahlung:

  • Die Patienten müssen mindestens eine Nicht-ZNS-Läsion haben, die einer Bestrahlung zugänglich ist, wie im Protokoll und nach Ermessen des Studienleiters definiert.
  • Patienten mit zuvor bestrahlten Krankheitsherden können als förderfähig angesehen werden, wenn potenzielle Indexläsionen die folgenden Bedingungen erfüllen: Es wurde eine dokumentierte Progression an dieser Stelle festgestellt (durch RECIST oder für Neuroblastompatienten, die mit auswertbarer Krankheit aufgenommen wurden, anhaltende MIBG-Avidität), und eine erneute Bestrahlung würde dies nicht tun den Patienten einer erheblichen Erhöhung der Toxizität aussetzen (wie durch Rücksprache mit dem Co-Hauptprüfarzt oder dem Bevollmächtigten und dem behandelnden Onkologen bestimmt).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit primären ZNS-Tumoren, Hirnstammmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen.
• Kortikosteroide und andere immunsuppressive Therapien: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen, sind mit Ausnahme von physiologischen Ersatzdosen von Kortikosteroiden nicht förderfähig.
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die keine Thyreoiditis ist, sind nicht teilnahmeberechtigt. Asymptomatische Laboranomalien (z. ANA, Rheumafaktor) macht einen Patienten nicht ungeeignet, wenn keine Diagnose einer Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine Autoimmunthyreoiditis macht einen Patienten nicht ungeeignet.
• Patienten mit bekannter Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder C (HCV-RNA-qualitativ nachgewiesen) sind ausgeschlossen.
• Patienten mit HIV sind ausgeschlossen, wenn sie eine nachweisbare Viruslast haben oder die CD4-Zahl unter 400 liegt oder sie nicht mit antiretroviralen Mitteln konform gehen.
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Immunschwäche-Syndromen sind nicht förderfähig.
• Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit anhaltender interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankung (schwere Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen).
• Patienten, die weniger als oder gleich 30 Tage vor der Aufnahme einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die in den letzten 5 Jahren zu irgendeinem Zeitpunkt zuvor eine Transplantation eines soliden Organs oder eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben (oder Anzeichen oder Symptome einer GVHD aufweisen), sind nicht teilnahmeberechtigt.

Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.