Эффективность палбоциклиба при распространенной акральной меланоме с аберрациями генов клеточного цикла

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет;
2. статус ECOG 0 или 1 до лечения;
3. Метастатическая меланома или нерезектабельная акральная меланома;
4. Гистологически подтвержденная меланома.
5. Несущие генные аберрации в путях клеточного цикла [включая амплификацию CDK4 и/или амплификацию CCND1 и/или потерю P16 (CDKN2A)];
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;

7. Адекватная функция органа, определяемая по следующим критериям:

   1. Тромбоциты 75 x 109/л, гемоглобин 9,0 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5x109/л;
   2. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 * верхняя граница нормы (ВГН) (можно игнорировать в случае синдрома Жильбера) ， Аспартаттрансаминаза сыворотки (АСТ) и аланинтрансаминаза сыворотки (АЛТ) ≤ 1,5 * ВГН;
   3. Азот мочевины крови (АМК) ≤ 1,5 * ВГН, креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 * ВГН.
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижнего предела нормы (НГН) по оценке с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии;
   5. Интервал QTc: мужчины < 450 мс, женщины < 470 мс (по методу Фридериции)
8. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
9. Подписано письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее или текущее введение любого вида ингибиторов CDK4/6;
2. Применение любой другой противоопухолевой терапии (включая, помимо прочего, лучевую терапию, химиотерапию, эндокринную терапию, хирургическое вмешательство, молекулярную таргетную терапию, иммунотерапию или биологическую терапию) за 4 недели до включения; введение митоцина или нитрозаминов за 8 недель до включения;
3. Нелеченные метастазы в головной мозг (контролируемые лечением стабильные метастазы в головной мозг, по мнению исследователей, исключены);
4. Наличие жидкости третьего пространства, которую нельзя контролировать с помощью дренажа или других средств (т. плеврит или асцит);
5. Требуется длительная стероидная терапия;
6. Некорректируемая гипокалиемия или гипомагниемия до включения;
7. одновременный прием препаратов, способных удлинять интервал QT (например, антиаритмических препаратов);
8. Аллергия или предыдущая история тяжелой аллергии;
9. Активная инфекция HBV или HCV (число копий вируса HBV ≥ 104 копий/мл, HCV ≥ 103 копий/мл);
10. Токсичность 2 степени по NCICTCAE до включения;
11. Диагностирована как любая вторая первичная злокачественная опухоль за 5 лет до включения;
12. Следующие состояния возникают в течение 6 месяцев до введения препарата: тяжелая/нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность с симптомами, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, почечную дисфункцию ≥ II степени и другие тяжелые заболевания, которые оценивались исследователями. быть непригодным для этого испытания;
13. Введение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 за 7 дней до включения или введение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 за 12 дней до рандомизации;
14. NCICTCAE Grade ≥ 2 Активные аритмии;
15. Гипертония, определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., не поддающаяся медикаментозному контролю;
16. Нет рекомендаций по приему >2 мг варфарина за 2 недели до начала исследования. Разрешено использовать низкие дозы варфарина (<2 мг/3 дня) для предотвращения тромбоза глубоких вен. Допускаются также низкомолекулярный гепарин (фракционированный) или аспирин;
17. Наличие любого заболевания, влияющего на всасывание лекарств, включая, помимо прочего: отсутствие способности глотать пероральные препараты, активное воспалительное заболевание кишечника, частичную или полную непроходимость, частичную или тотальную гастрэктомию, обширную резекцию кишечника или хроническую диарею;
18. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или врожденные иммунодефицитные заболевания, трансплантация органов в анамнезе;
19. Беременность, кормление грудью, женщина детородного возраста, которая отказывается принимать эффективные меры контрацепции в течение испытательного периода. Все пациентки с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до рандомизации и в первый день каждого цикла при посещении.
20. Другое тяжелое острое или хроническое физиологическое или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в это исследование.
21. Текущее лечение в другом клиническом испытании. Поддерживающая терапия или нетерапевтические клинические испытания разрешены.