Eficácia do Palbociclibe no Melanoma Acral Avançado com Aberrações Genéticas do Ciclo Celular

Critério de inclusão:

1. Idade de 18 a 75 anos;
2. status de desempenho ECOG 0 ou 1 antes do tratamento;
3. Melanoma metastático ou melanoma acral irressecável;
4. Melanoma confirmado histologicamente.
5. Apresentando aberrações gênicas nas vias do ciclo celular [incluindo amplificação de CDK4 e/ou amplificação de CCND1 e/ou perda de P16 (CDKN2A)].;
6. Expectativa de vida esperada ≥ 3 meses;

7. Função adequada do órgão, definida conforme os seguintes critérios:

   1. Plaquetas 75 x 109/L, Hemoglobina 9,0 g/dL, Neutrófilos Absolutos (ANC) ≥ 1,5x109/L;
   2. Bilirrubina sérica ≤ 1,5*limite superior do normal (LSN) (pode ser ignorado no caso da síndrome de Gilbert) ，Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) ≤ 1,5 * LSN;
   3. Azoto ureico no sangue (BUN) ≤ 1,5 * LSN, creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 * LSN.
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ limite inferior do normal (LLN) conforme avaliado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiografia;
   5. Intervalo QTc: masculino < 450 mseg, feminino < 470 mseg (pelo método de Fridericia)
8. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
9. Consentimento informado por escrito assinado.

Critério de exclusão:

1. Administração anterior ou atual de qualquer tipo de inibidor de CDK4/6;
2. Administração de qualquer outra terapia antitumoral (incluindo, entre outros, radioterapia, quimioterapia, terapia endócrina, cirurgia, terapia alvo molecular, imunoterapia ou terapia biológica) 4 semanas antes da inclusão; administração de mitocicina ou nitrosaminas 8 semanas antes da inclusão;
3. Metástase cerebral não tratada (metástase cerebral estável controlada pelo tratamento julgada pelos investigadores excluída);
4. Presença de fluido do terceiro espaço que não pode ser controlado por drenagem ou outros meios (i.e. derrame pleural ou ascite);
5. Necessária terapia com esteroides de longo prazo;
6. Hipocalemia ou hipomagnesemia incorrigíveis antes da inclusão;
7. Administração concomitante de drogas com potencial de prolongamento do intervalo QT (como drogas antiarrítmicas);
8. Alergias ou história prévia de alergias graves;
9. Infecção ativa por HBV ou HCV (número de cópias virais do HBV ≥ 104 cópias/ml, HCV ≥ 103 cópias/ml);
10. Toxicidade de Grau 2 do NCICTCAE antes da inclusão;
11. Diagnosticado como qualquer segundo tumor maligno primário em 5 anos antes da inclusão;
12. As seguintes condições ocorrem nos 6 meses anteriores à administração do medicamento: angina pectoris grave/instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva com sintomas, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, disfunção renal ≥ grau II e outras doenças graves que os investigadores julgaram ser inadequado para este julgamento;
13. Administração de inibidores potentes do CYP3A4 7 dias antes da inclusão, ou administração de inibidores potentes do CYP3A4 12 dias antes da randomização;
14. Grau NCICTCAE ≥ 2 Arritmias ativas;
15. Hipertensão, definida como pressão arterial sistólica >150mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100mmHg，e não pode ser controlada por medicamentos;
16. Nenhuma recomendação para receber >2 mg de tratamento com varfarina 2 semanas antes do início do estudo. É permitido o uso de baixa dose de varfarina (<2 mg／3dia) para prevenir trombose venosa profunda. Heparina de baixo peso molecular (fracionada) ou aspirina também são permitidos;
17. Existência de qualquer doença que afete a absorção do medicamento, incluindo, mas não se limitando a: incapacidade de engolir medicamentos orais, doença inflamatória intestinal ativa, obstrução parcial ou completa, gastrectomia parcial ou total, ressecção intestinal extensa ou diarreia crônica;
18. Infecção conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou doenças de imunodeficiência congênita, história de transplante de órgãos;
19. Gravidez, amamentação, mulher em idade fértil que reluta em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o período experimental. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 7 dias antes da randomização e no primeiro dia de cada ciclo na visita.
20. Outra condição fisiológica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.
21. Tratamento atual em outro ensaio clínico. Cuidados de suporte ou ensaios clínicos não terapêuticos são permitidos.