Skuteczność palbocyklibu w zaawansowanym czerniaku kości krzyżowej z aberracjami genów cyklu komórkowego

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 75 lat;
2. Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1 przed leczeniem;
3. Czerniak z przerzutami lub nieoperacyjny czerniak kości ramiennej;
4. Histologicznie potwierdzony czerniak.
5. aberracje genów niosących w szlakach cyklu komórkowego [w tym amplifikacja CDK4 i/lub amplifikacja CCND1 i/lub utrata P16 (CDKN2A)];
6. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące;

7. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana według następujących kryteriów:

   1. Płytki krwi 75 x 109/l, hemoglobina 9,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5*górna granica normy (GGN) (można zignorować w przypadku zespołu Gilberta) ，Transaminaza asparaginianowa (AST) w surowicy i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 1,5 * GGN;
   3. Azot mocznikowy we krwi (BUN) ≤ 1,5 * GGN, kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 * GGN.
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (DGN) oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiografii;
   5. Odstęp QTc: u mężczyzn < 450 ms, u kobiet < 470 ms (metoda Fridericia)
8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
9. Pisemna świadoma zgoda podpisana.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze lub obecne podawanie jakiegokolwiek rodzaju inhibitorów CDK4/6;
2. Podanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej (w tym między innymi radioterapii, chemioterapii, terapii hormonalnej, zabiegu chirurgicznego, terapii ukierunkowanej molekularnie, immunoterapii lub terapii biologicznej) 4 tygodnie przed włączeniem; podanie mitocycyny lub nitrozoamin 8 tygodni przed włączeniem;
3. Nieleczone przerzuty do mózgu (wykluczono kontrolowane leczeniem stabilne przerzuty do mózgu ocenione przez badaczy);
4. Obecność płynu trzeciej przestrzeni, którego nie można kontrolować przez drenaż lub inne środki (tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze);
5. Wymagana długotrwała steroidoterapia;
6. Niemożliwa do skorygowania hipokaliemia lub hipomagnezemia przed włączeniem;
7. Jednoczesne podawanie leków potencjalnie wydłużających odstęp QT (takich jak leki przeciwarytmiczne);
8. Alergie lub wcześniejsza historia ciężkich alergii;
9. czynne zakażenie HBV lub HCV (liczba kopii wirusa HBV ≥ 104 kopii/ml, HCV ≥ 103 kopii/ml);
10. toksyczność stopnia 2 NCICTCAE przed włączeniem;
11. Zdiagnozowany jako każdy drugi pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed włączeniem;
12. Następujące stany wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku: ciężka/niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca z objawami, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny, zatorowość płucna, dysfunkcja nerek stopnia ≥ II i inne ciężkie choroby, które badacze ocenili być nieodpowiednim do tej próby;
13. Podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 na 7 dni przed włączeniem lub podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 na 12 dni przed randomizacją;
14. NCICTCAE stopień ≥ 2 Czynne zaburzenia rytmu;
15. Nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą leków;
16. Brak zaleceń dotyczących przyjmowania >2 mg warfaryny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Dozwolone jest stosowanie małej dawki warfaryny (<2 mg/3 dni) w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich. Dozwolona jest również heparyna drobnocząsteczkowa (frakcjonowana) lub aspiryna;
17. Obecność jakiejkolwiek choroby wpływającej na wchłanianie leku, w tym między innymi: brak zdolności do połykania leków doustnych, aktywne zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność, częściowa lub całkowita resekcja żołądka, rozległa resekcja jelita lub przewlekła biegunka;
18. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) lub wrodzonym niedoborem odporności, przeszczep narządu w wywiadzie;
19. Ciąża, karmienie piersią, wiek rozrodczy, kobiety niechętne do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres próbny. Wszystkie pacjentki z potencjałem rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni przed randomizacją oraz w pierwszym dniu każdego cyklu na wizycie.
20. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan fizjologiczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza czynią pacjenta niekwalifikującym się do włączenia w to badanie.
21. Obecne leczenie w innym badaniu klinicznym. Dozwolona jest opieka wspomagająca lub nieterapeutyczne badania kliniczne.