Фаза 1A Испытание безопасности вдыхаемого PK10571 (GB002)

Критерии включения:

• Самцы и самки (если не могут забеременеть)
• Возраст 18-55 лет
• Индекс массы тела (ИМТ) 18-32 кг/м^2 и минимальный вес 50 кг (110 фунтов)
• Некурящий
• Возможность дать информированное согласие
• Возможность оставаться в учебном отделении на время обучения и возвращаться для амбулаторных посещений
• Способность эффективно использовать ингалятор сухого порошка (DPI)

(Дополнительную информацию см. в полном протоколе.)

Критерий исключения:

• Госпитализация в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие в анамнезе или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического, онкологического или психического заболевания или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность исследования. предмет или достоверность результатов исследования
• История или наличие активного заболевания легких (например, астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], легочный фиброз, кровохарканье, бронхоэктазы) или предшествующая интубация
• В настоящее время использует ингалятор
• История или наличие болезни сердца (т. е. предшествующий инфаркт миокарда [ИМ], ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, легочная гипертензия, заболевание клапанов, фибрилляция предсердий, другая аритмия или синдром удлиненного интервала QT)
• История или наличие рака (за исключением базально-клеточного рака кожи, который был эффективно вылечен)
• История сахарного диабета
• Заболевания щитовидной железы в анамнезе, кроме контроля гипотиреоза с помощью левотироксина и подтвержденного нормального уровня тиреотропного гормона (ТТГ)
• История туберкулеза, болезни Лайма или другой хронической или условно-патогенной инфекции.
• Положительный кожный тест на очищенные белковые производные (PPD) в анамнезе или положительный тест на PPD при скрининге
• Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге или ранее лечился от гепатита В, гепатита С или ВИЧ-инфекции
• История курения в течение последних 15 лет
• Женщина с положительным результатом теста на беременность, способная забеременеть или кормящая грудью
• Имеет объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) менее 80% от должного, форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) ≥80% от должного или сатурацию кислорода в покое менее 97% на комнатном воздухе при скрининге или исходном уровне
• Инфекция верхних дыхательных путей в течение 3 месяцев до первой дозы лекарства
• Наличие в анамнезе большого кровотечения или серьезной хирургической процедуры любого типа в течение 6 месяцев до первой дозы лекарства.
• История незначительных нарушений свертываемости крови, таких как носовое кровотечение, ректальное кровотечение (пятна крови на туалетной бумаге) и кровотечение из десен в течение 3 месяцев до исследуемого лечения.
• История нарушения свертываемости крови или коагулопатии
• Женщины с дисфункциональными маточными кровотечениями в анамнезе, включая меноррагию или метроррагию в анамнезе, за исключением случаев, когда у субъекта была гистерэктомия.
• История желудочно-кишечного кровотечения
• Принимал какие-либо безрецептурные (OTC) лекарства, пищевые или диетические добавки, растительные препараты или витамины в течение 7 дней до первой дозы лекарства.
• Принимал какие-либо антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота (АСК), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), клопидогрель (или аналогичный препарат) или антикоагулянты в течение 7 дней до первой дозы лекарства.
• Принимал какие-либо лекарства, отпускаемые по рецепту, за исключением заместительной гормональной терапии для женщин, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получал лечение какими-либо известными препаратами, которые являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами ферментов CYP, такими как барбитураты, фенотиазины, циметидин, карбамазепин и т. д., в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и которые, по мнению исследователя, могут повлиять безопасность субъекта или достоверность результатов исследования
• Заболевания периферических сосудов в анамнезе
• История аутоиммунных или коллагеновых сосудистых заболеваний
• История апноэ сна
• Клинически значимая аллергия на лекарства в анамнезе
• История анафилаксии
• История болезни печени
• История злоупотребления алкоголем или наркотиками
• Удлиненный QTc на ЭКГ в 12 отведениях (т. е. QTc, скорректированный по формуле Fridericia [QTcF] ˃450 мс), PR > 210 мс или QRS > 110 мс при скрининге.
• Доказательства предшествующего ИМ на ЭКГ; наличие мерцательной аритмии на ЭКГ; наличие преждевременного возбуждения, блокады сердца 2-й или 3-й степени или аномальной морфологии волны, которые препятствуют точному измерению продолжительности интервала QT или других клинически значимых аномалий
• Рентгенограмма грудной клетки выявляет наличие инфильтрата или других аномалий (масса, гранулема, фиброз, утолщение легких, плевральный выпот, отек легких, расширение средостения, кардиомегалия или клинически значимое увеличение интерстициальных отметин)
• Неврологические расстройства в анамнезе (например, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз [БАС], нарушение мозгового кровообращения [CVA], транзиторное ишемическое присоединение [ТИА])
• История тромбоза глубоких вен или легочной эмболии
• История нарушения свертывания крови
• Психическое заболевание в анамнезе, требующее медикаментозного лечения или госпитализации.
• Почечная недостаточность или протеинурия в анамнезе (определяется как протеинурия 1+: ≥75 мг/дл в изолированном анализе мочи)
• Результаты анализов выше верхней границы нормы (ВГН) для АСТ, АЛТ или общего билирубина
• Выходят за пределы диапазона результаты следующих тестов коагуляции: МНО, протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)
• Общий холестерин > 250 мг/дл или триглицериды > 300 мг/дл при скрининге (на основании профиля липидов натощак)
• Расчетный клиренс креатинина менее 60 мл/мин.
• Гемоглобин при скрининге <11,5 г/дл (для женщин) или <12,5 г/дл (для мужчин)
• Имеет клинически значимые отклонения от нормы при физическом осмотре, истории болезни, электрокардиограмме (ЭКГ) или результатах клинических лабораторных исследований при скрининге. Примечание. Субъекты с аномальными лабораторными результатами, не исключенными специально из этого протокола, могут быть включены в исследование, если исследователь сочтет, что значения, выходящие за пределы допустимого диапазона, не являются клинически значимыми.
• История лечения ингибитором киназы
• Соблюдала значительно неправильную диету в течение 4 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата.
• Сдал кровь или плазму в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимал участие в другом клиническом исследовании (только рандомизированные субъекты) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет положительный анализ мочи на наркотики, вызывающие зависимость (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, каннабиноиды, опиаты) или котинин
• Показатели жизнедеятельности (измерялись сидя после 3-минутного отдыха) при скрининге, которые не находятся в следующих диапазонах (включительно): частота сердечных сокращений: 40-100 ударов в минуту [уд/мин]; систолическое артериальное давление (АД): 90-145 мм рт.ст.; диастолическое АД: 50-95 мм рт.ст. Жизненно важные признаки вне допустимого диапазона могут повторяться один раз. Артериальное давление будет измеряться на обеих руках при скрининге с 3-минутным отдыхом между каждым измерением. Показатели жизнедеятельности перед введением дозы будут оцениваться главным исследователем или уполномоченным лицом (например, вспомогательным исследователем с медицинской квалификацией) до введения исследуемого препарата. Главный исследователь или его уполномоченное лицо проверит соответствие требованиям каждого субъекта с показателями жизнедеятельности, выходящим за пределы допустимого диапазона, и документально утвердит его перед введением дозы.
• Значительная разница (т. е. более 15 мм рт. ст.) между систолическим артериальным давлением в каждой руке при скрининге
• История непереносимости лактозы