Fase 1A veiligheidsonderzoek van geïnhaleerd PK10571 (GB002)

Inclusiecriteria:

• Mannetjes en vrouwtjes (indien niet in staat om zwanger te worden)
• Leeftijd 18-55
• Body mass index (BMI) 18-32 kg/m^2 en minimaal gewicht van 50 kg (110 lbs)
• Niet-roker
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven
• Mogelijkheid om tijdens de duur van de studie in de studie-eenheid te blijven en terug te keren voor poliklinische bezoeken
• Mogelijkheid om de droge-poeder-inhalator (DPI) effectief te gebruiken

(Zie het volledige protocol voor meer informatie.)

Uitsluitingscriteria:

• Ziekenhuisopname binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische, oncologische of psychiatrische aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de onderwerp of de validiteit van de studieresultaten
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van actieve longziekte (d.w.z. astma, chronische obstructieve longziekte [COPD], longfibrose, bloedspuwing, bronchiëctasie) of eerdere intubatie
• Gebruikt momenteel een inhalator
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hartziekte (d.w.z. eerder myocardinfarct [MI], coronaire hartziekte, hartfalen, hypertensie, pulmonale hypertensie, klepziekte, atriumfibrilleren, andere aritmie of verlengd QT-syndroom)
• Geschiedenis of aanwezigheid van kanker (met uitzondering van basaalcelhuidkanker die effectief is behandeld)
• Geschiedenis van diabetes mellitus
• Voorgeschiedenis van andere schildklieraandoeningen dan controle van hypothyreoïdie met levothyroxine en gedocumenteerd normaal schildklierstimulerend hormoon (TSH)
• Voorgeschiedenis van tuberculose, de ziekte van Lyme of een andere chronische of opportunistische infectie.
• Geschiedenis van positieve huidtest op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) of positieve PPD-test bij screening
• Heeft een positieve test voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen, hepatitis C-antilichaam of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening of is eerder behandeld voor hepatitis B-, hepatitis C- of hiv-infectie
• Geschiedenis van roken in de afgelopen 15 jaar
• Is een vrouw met een positief resultaat van een zwangerschapstest, of die in staat is om zwanger te worden, of die borstvoeding geeft
• Heeft geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) van minder dan 80% voorspeld, geforceerde vitale capaciteit (FVC) ˂80% voorspeld, of zuurstofverzadiging in rust minder dan 97% op kamerlucht bij screening of basislijn
• Bovenste luchtweginfectie binnen de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis medicatie
• Geschiedenis van een ernstige bloeding of een grote chirurgische ingreep van welk type dan ook binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis medicatie
• Geschiedenis van kleine bloedingsstoornissen zoals epistaxis, rectale bloeding (bloedvlekjes op toiletpapier) en tandvleesbloeding binnen 3 maanden vóór de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van bloedingsstoornis of coagulopathie
• Vrouwen met een voorgeschiedenis van disfunctionele uteriene bloedingen, inclusief voorgeschiedenis van menorragie of metrorragie, tenzij de proefpersoon een hysterectomie heeft ondergaan.
• Geschiedenis van GI-bloeding
• Heeft vrij verkrijgbare medicijnen, voedings- of dieetsupplementen, kruidenpreparaten of vitamines gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis medicatie
• Heeft antibloedplaatjesaggregatieremmers zoals acetylsalicylzuur (ASA), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), clopidogrel (of vergelijkbaar middel) of anticoagulantia gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis medicatie
• Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie elk voorgeschreven medicijn gebruikt, behalve hormonale substitutietherapie voor vrouwen
• Is behandeld met bekende geneesmiddelen die matige of sterke remmers/inductoren van CYP-enzymen zijn, zoals barbituraten, fenothiazinen, cimetidine, carbamazepine, enz., binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en die naar het oordeel van de onderzoeker van invloed kunnen zijn veiligheid van het onderwerp of de validiteit van de onderzoeksresultaten
• Geschiedenis van perifere vasculaire aandoeningen
• Geschiedenis van auto-immuun- of collageenvaatziekte
• Geschiedenis van slaapapneu
• Geschiedenis van klinisch significante allergie voor medicijnen
• Geschiedenis van anafylaxie
• Geschiedenis van leverziekte
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
• Verlengde QTc op ECG met 12 afleidingen (d.w.z. QTc gecorrigeerd met de formule van Fridericia [QTcF] ˃450 msec), PR >210 msec of QRS >110 msec bij screening.
• Bewijs van eerder MI op ECG; aanwezigheid van boezemfibrilleren op ECG; aanwezigheid van pre-excitatie, 2e of 3e graads hartblok, of abnormale golfvormmorfologie die nauwkeurige meting van de duur van het QT-interval of andere klinisch significante afwijkingen zou verhinderen
• Röntgenfoto van de borst onthult de aanwezigheid van infiltraat of andere afwijkingen (massa, granuloom, fibrose, verdikking van de longen, pleurale effusie, longoedeem, breed mediastinum, cardiomegalie of klinisch significant toegenomen interstitiële markeringen)
• Voorgeschiedenis van neurologische aandoening (d.w.z. multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose [ALS], cerebrovasculair accident [CVA], voorbijgaande ischemische gehechtheid [TIA])
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie
• Geschiedenis van stollingsstoornis
• Geschiedenis van geestesziekte die medicamenteuze behandeling of ziekenhuisopname vereist
• Voorgeschiedenis van nierfalen of proteïnurie (gedefinieerd als 1+ proteïnurie: ≥75 mg/dL bij geïsoleerd urineonderzoek)
• Testresultaten hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) voor ASAT, ALAT of totaal bilirubine
• Resultaten buiten het bereik van de volgende stollingstesten: INR, protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT)
• Totaal cholesterol >250 mg/dL of triglyceriden >300 mg/dL bij screening (gebaseerd op nuchter lipidenprofiel)
• Geschatte creatinineklaring minder dan 60 ml/min
• Hemoglobine bij screening van <11,5 g/dl (bij vrouwelijke proefpersoon) of <12,5 g/dl (bij mannelijke proefpersoon)
• Heeft een klinisch significante abnormale bevinding op het lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis, elektrocardiogram (ECG) of klinische laboratoriumresultaten bij screening. Opmerking: proefpersonen met abnormale laboratoriumresultaten die niet specifiek door dit protocol zijn uitgesloten, kunnen worden ingeschreven als de onderzoeker van mening is dat de waarden buiten het bereik niet klinisch significant zijn.
• Voorgeschiedenis van behandeling met een kinaseremmer
• Heeft een significant abnormaal dieet gevolgd gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie bloed of plasma gedoneerd
• Heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek (alleen gerandomiseerde proefpersonen) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie
• Heeft een positieve urinescreening voor misbruik van drugs (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cocaïne, cannabinoïden, opiaten) of cotinine
• Vitale functies (gemeten zittend na 3 minuten rust) bij screening die niet binnen het volgende bereik vallen (inclusief): hartslag: 40-100 slagen per minuut [bpm]; systolische bloeddruk (BP): 90-145 mmHg; diastolische bloeddruk: 50-95 mmHg. Vitale functies buiten bereik kunnen één keer worden herhaald. Bij de screening wordt de bloeddruk in beide armen gemeten, met 3 minuten rust tussen elke meting. De vitale functies vóór de dosis zullen worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon (bijv. een medisch gekwalificeerde subonderzoeker) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De hoofdonderzoeker of aangewezen persoon zal de geschiktheid van elke proefpersoon met vitale functies buiten het bereik verifiëren en documentgoedkeuring voorafgaand aan de dosering
• Significant verschil (d.w.z. groter dan 15 mmHg) tussen de systolische bloeddruk in elke arm bij screening
• Geschiedenis van lactose-intolerantie