Prova di sicurezza di fase 1A di PK10571 inalato (GB002)

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine (se impossibilitati a rimanere incinta)
• Età 18-55
• Indice di massa corporea (BMI) 18-32 kg/m^2 e peso minimo di 50 kg (110 libbre)
• Non fumatore
• Capacità di dare il consenso informato
• Capacità di rimanere nell'unità di studio per la durata dello studio e di tornare per le visite ambulatoriali
• Capacità di utilizzare efficacemente l'inalatore di polvere secca (DPI).

(Vedi il protocollo completo per ulteriori dettagli.)

Criteri di esclusione:

• Ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Anamnesi o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche, oncologiche o psichiatriche clinicamente significative o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o la validità dei risultati dello studio
• Anamnesi o presenza di malattia polmonare attiva (ad es. asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], fibrosi polmonare, emottisi, bronchiectasie) o precedente intubazione
• Attualmente utilizza un inalatore
• Storia o presenza di malattie cardiache (ad es. precedente infarto del miocardio [IM], malattia coronarica, insufficienza cardiaca, ipertensione, ipertensione polmonare, malattia valvolare, fibrillazione atriale, altra aritmia o sindrome del QT prolungato)
• Storia o presenza di cancro (ad eccezione del cancro della pelle a cellule basali che è stato trattato efficacemente)
• Storia del diabete mellito
• Storia di malattia della tiroide diversa dal controllo dell'ipotiroidismo con levotiroxina e ormone stimolante la tiroide (TSH) normale documentato
• Storia di tubercolosi, malattia di Lyme o altra infezione cronica o opportunistica.
• Anamnesi positiva per il test cutaneo del derivato proteico purificato (PPD) o test PPD positivo allo screening
• Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o è stato precedentemente trattato per l'epatite B, l'epatite C o l'infezione da HIV
• Storia del fumo negli ultimi 15 anni
• È una donna con un risultato positivo al test di gravidanza, o che ha la capacità di rimanere incinta, o che sta allattando
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore all'80% del previsto, capacità vitale forzata (FVC) ˂80% del previsto o saturazione di ossigeno a riposo inferiore al 97% in aria ambiente allo screening o al basale
• Infezione delle vie respiratorie superiori nei 3 mesi precedenti la prima dose di farmaco
• Storia di sanguinamento maggiore o procedura chirurgica maggiore di qualsiasi tipo entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco
• Storia di disturbi emorragici minori come epistassi, sanguinamento rettale (macchie di sangue sulla carta igienica) e sanguinamento gengivale entro 3 mesi prima del trattamento in studio
• Storia di disturbi emorragici o coagulopatia
• - Donne con storia di sanguinamento uterino disfunzionale, inclusa storia di menorragia o metrorragia, a meno che il soggetto non abbia subito un'isterectomia.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale
• Ha utilizzato qualsiasi farmaco da banco (OTC), integratori nutrizionali o dietetici, preparati a base di erbe o vitamine nei 7 giorni precedenti la prima dose di farmaco
• Ha usato qualsiasi agente antipiastrinico come acido acetilsalicilico (ASA), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), clopidogrel (o agente simile) o anticoagulanti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco
• Ha utilizzato qualsiasi farmaco su prescrizione, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva femminile, entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• È stato trattato con farmaci noti che sono inibitori/induttori moderati o forti degli enzimi CYP come barbiturici, fenotiazine, cimetidina, carbamazepina, ecc., entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e che a giudizio dello sperimentatore potrebbe avere un impatto sicurezza del soggetto o la validità dei risultati dello studio
• Storia di malattia vascolare periferica
• Storia di malattia vascolare autoimmune o del collagene
• Storia dell'apnea notturna
• Storia di allergia clinicamente significativa ai farmaci
• Storia di anafilassi
• Storia della malattia del fegato
• Storia di abuso di alcol o droghe
• QTc prolungato su ECG a 12 derivazioni (ovvero, QTc corretto utilizzando la formula di Fridericia [QTcF] ˃450 msec), PR >210 msec o QRS >110 msec allo screening.
• Evidenza di IM precedente su ECG; presenza di fibrillazione atriale all'ECG; presenza di pre-eccitazione, blocco cardiaco di 2° o 3° grado o morfologia anomala della forma d'onda che precluderebbe la misurazione accurata della durata dell'intervallo QT o altre anomalie clinicamente significative
• La radiografia del torace rivela la presenza di infiltrato o altre anomalie (massa, granuloma, fibrosi, ispessimento polmonare, versamento pleurico, edema polmonare, ampio mediastino, cardiomegalia o aumento clinicamente significativo dei segni interstiziali)
• Anamnesi di disturbo neurologico (cioè sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica [SLA], accidente cerebrovascolare [CVA], attacco ischemico transitorio [TIA])
• Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare
• Storia di disturbi della coagulazione
• Storia di malattia mentale che richiede trattamento farmacologico o ricovero in ospedale
• Anamnesi di insufficienza renale o proteinuria (definita come proteinuria 1+: ≥75 mg/dL all'analisi delle urine isolata)
• Risultati del test superiori al limite superiore della norma (ULN) per AST, ALT o bilirubina totale
• Risultati fuori intervallo nei seguenti test di coagulazione: INR, tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT)
• Colesterolo totale >250 mg/dL o trigliceridi >300 mg/dL allo screening (basato sul profilo lipidico a digiuno)
• Clearance della creatinina stimata inferiore a 60 ml/min
• Emoglobina allo screening <11,5 g/dl (se soggetto di sesso femminile) o <12,5 g/dl (se soggetto di sesso maschile)
• Ha un risultato anomalo clinicamente significativo all'esame obiettivo, all'anamnesi, all'elettrocardiogramma (ECG) o ai risultati del laboratorio clinico allo screening. Nota: i soggetti con risultati di laboratorio anormali non specificatamente esclusi da questo protocollo possono essere arruolati se lo sperimentatore ritiene che i valori fuori range non siano clinicamente significativi
• Storia del trattamento con un inibitore della chinasi
• - Ha seguito una dieta significativamente anormale durante le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio
• - Ha donato sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• - Ha partecipato a un altro studio clinico (solo soggetti randomizzati) entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha uno screening delle urine positivo per droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, cannabinoidi, oppiacei) o cotinina
• Segni vitali (misurati seduti dopo 3 minuti di riposo) allo screening che non rientrano nei seguenti intervalli (inclusi): frequenza cardiaca: 40-100 battiti al minuto [bpm]; pressione arteriosa sistolica (PA): 90-145 mmHg; pressione diastolica: 50-95 mmHg. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta. La pressione sanguigna verrà misurata in entrambe le braccia durante lo screening, con una pausa di 3 minuti tra ogni misurazione. I segni vitali pre-dose saranno valutati dal Principal Investigator o designato (ad esempio, un sub-ricercatore qualificato dal punto di vista medico) prima della somministrazione del farmaco in studio. Il ricercatore principale o designato verificherà l'idoneità di ciascun soggetto con segni vitali fuori range e l'approvazione del documento prima della somministrazione
• Differenza significativa (cioè maggiore di 15 mmHg) tra la pressione arteriosa sistolica in ciascun braccio allo screening
• Storia di intolleranza al lattosio