Fas 1A säkerhetsprövning av inhalerad PK10571 (GB002)

Inklusionskriterier:

• Hanar och honor (om de inte kan bli gravida)
• Ålder 18-55
• Kroppsmassaindex (BMI) 18-32 kg/m^2 och minsta vikt på 50 kg (110 lbs)
• Icke rökare
• Förmåga att ge informerat samtycke
• Möjlighet att stanna kvar på studieenheten under studietiden och återvända för polikliniska besök
• Förmåga att använda torrpulverinhalator (DPI) effektivt

(Se hela protokollet för ytterligare information.)

Exklusions kriterier:

• Sjukhusvård inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Historik eller förekomst av kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrina, immunologiska, dermatologiska, neurologiska, onkologiska eller psykiatriska sjukdomar eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra säkerheten för ämne eller studieresultatens giltighet
• Historik eller närvaro av aktiv lungsjukdom (d.v.s. astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], lungfibros, hemoptys, bronkiektasi) eller tidigare intubation
• Använder för närvarande en inhalator
• Historik eller förekomst av hjärtsjukdom (d.v.s. tidigare hjärtinfarkt [MI], kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, högt blodtryck, pulmonell hypertoni, klaffsjukdom, förmaksflimmer, annan arytmi eller förlängt QT-syndrom)
• Historik eller förekomst av cancer (med undantag för basalcellshudcancer som har behandlats effektivt)
• Historik av diabetes mellitus
• Historik av sköldkörtelsjukdom annan än hypotyreoskontroll med levotyroxin och dokumenterat normalt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH)
• Historik av tuberkulos, borrelia eller annan kronisk eller opportunistisk infektion.
• Historik med positivt renat proteinderivat (PPD) hudtest, eller positivt PPD-test vid screening
• Har ett positivt test för hepatit B ytantigen, hepatit C antikropp eller humant immunbristvirus (HIV) vid screening eller har tidigare behandlats för hepatit B, hepatit C eller HIV-infektion
• Historia av rökning under de senaste 15 åren
• Är en kvinna med ett positivt graviditetstestresultat, eller som har förmågan att bli gravid, eller som ammar
• Har forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) mindre än 80 % förväntad, forcerad vitalkapacitet (FVC) ˂80 % förutsagd, eller vilande syremättnad mindre än 97 % på rumsluft vid screening eller baslinje
• Övre luftvägsinfektion inom 3 månader före den första dosen av läkemedel
• Historik med större blödningar eller större kirurgiska ingrepp av någon typ inom 6 månader före den första dosen av medicinen
• Anamnes på mindre blödningsrubbningar såsom näsblod, rektal blödning (blodfläckar på toalettpapper) och tandköttsblödningar inom 3 månader före studiebehandlingen
• Historik av blödningsstörning eller koagulopati
• Kvinnor med en historia av dysfunktionell livmoderblödning, inklusive historia av menorragi eller metrorragi, om inte patienten har genomgått en hysterektomi.
• Historik om GI-blödning
• Har använt receptfria läkemedel, närings- eller kosttillskott, örtpreparat eller vitaminer inom 7 dagar före den första dosen av läkemedel
• Har använt trombocythämmande medel som acetylsalicylsyra (ASA), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), klopidogrel (eller liknande medel) eller antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av läkemedel
• Har använt något receptbelagt läkemedel, förutom kvinnlig hormonell ersättningsterapi, inom 14 dagar före den första dosen av studiemedicinering
• Har behandlats med några kända läkemedel som är måttliga eller starka hämmare/inducerare av CYP-enzymer såsom barbiturater, fenotiaziner, cimetidin, karbamazepin, etc., inom 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och som enligt utredarens bedömning kan påverka ämnessäkerhet eller studieresultatens giltighet
• Historik om perifer kärlsjukdom
• Historik av autoimmun eller kollagen kärlsjukdom
• Historia om sömnapné
• Historik med kliniskt signifikant allergi mot mediciner
• Historia av anafylaxi
• Historik av leversjukdom
• Historik av alkohol- eller drogmissbruk
• Förlängt QTc på 12-avlednings-EKG (dvs QTc korrigerat med Fridericias formel [QTcF] ˃450 ms), PR >210 ms, eller QRS >110 ms vid screening.
• Bevis på tidigare MI på EKG; närvaro av förmaksflimmer på EKG; förekomst av pre-excitation, 2:a eller 3:e gradens hjärtblock eller onormal vågformsmorfologi som skulle förhindra noggrann mätning av QT-intervallets varaktighet eller andra kliniskt signifikanta abnormiteter
• Röntgen av thorax avslöjar närvaro av infiltrat eller annan abnormitet (massa, granulom, fibros, lungförtjockning, pleurautgjutning, lungödem, brett mediastinum, kardiomegali eller kliniskt signifikanta ökade interstitiella markeringar)
• Historik med neurologisk störning (dvs multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros [ALS], cerebrovaskulär olycka [CVA], övergående ischemisk fäste [TIA])
• Historik av djup ventrombos eller lungemboli
• Historik av koagulationsstörning
• Historik av psykisk sjukdom som kräver drogbehandling eller sjukhusvistelse
• Historik med njursvikt eller proteinuri (definierad som 1+ proteinuri: ≥75 mg/dL vid isolerad urinanalys)
• Testresultat högre än den övre normalgränsen (ULN) för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin
• Resultat utanför intervallet på följande koagulationstester: INR, protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT)
• Totalkolesterol >250 mg/dL eller triglycerider >300 mg/dL vid screening (baserat på fastande lipidprofil)
• Beräknad kreatininclearance mindre än 60 ml/min
• Hemoglobin vid screening av <11,5 g/dl (om kvinnlig försöksperson) eller <12,5 g/dl (om manlig försöksperson)
• Har ett kliniskt signifikant onormalt fynd på den fysiska undersökningen, medicinsk historia, elektrokardiogram (EKG) eller kliniska laboratorieresultat vid screening. Obs: Försökspersoner med onormala laboratorieresultat som inte specifikt exkluderas av detta protokoll kan registreras om utredaren anser att värdena utanför intervallet inte är kliniskt signifikanta
• Historik av behandling med en kinashämmare
• Har varit på en väsentligt onormal diet under de 4 veckorna före den första dosen av studiemedicin
• Har donerat blod eller plasma inom 30 dagar före den första dosen av studiemedicin
• Har deltagit i en annan klinisk prövning (endast randomiserade försökspersoner) inom 30 dagar före den första dosen av studiemedicinering
• Har en positiv urinscreening för missbruk av droger (amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater) eller kotinin
• Vitala tecken (uppmätt sittande efter 3 minuters vila) vid screening som inte ligger inom följande intervall (inklusive): hjärtfrekvens: 40-100 slag per minut [bpm]; systoliskt blodtryck (BP): 90-145 mmHg; diastoliskt BP: 50-95 mmHg. Vitaltecken utanför intervallet kan upprepas en gång. Blodtrycket kommer att mätas i båda armarna vid screening, med 3 minuters vila mellan varje mätning. Vitala tecken före dosen kommer att bedömas av huvudutredaren eller utses (t.ex. en medicinskt kvalificerad undersökare) innan studieläkemedlet administreras. Huvudutredaren eller utsedda person kommer att verifiera kvalificeringen för varje försöksperson med vitala tecken utanför intervallet och dokumentgodkännande innan dosering
• Signifikant skillnad (dvs. större än 15 mmHg) mellan det systoliska blodtrycket i varje arm vid screening
• Historik av laktosintolerans