Антитело анти-PD-1 с HD IL-2 при метастатической меланоме

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• ECOG Performance Status 0-1 в течение 28 дней до регистрации (Приложение 1).
• Ожидаемая продолжительность жизни 6 месяцев или более, как определено следователем на месте.
• Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы IV стадии или метастатической меланомы, не поддающейся местной терапии.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере 1 опухоль, которая соответствует критериям целевого поражения в соответствии с RECIST 1.1 (раздел 9), и полученная с помощью визуализации в течение 28 дней до регистрации для лечения по протоколу.
• < 2 линий предшествующей терапии метастатической меланомы. Не может пройти предшествующую терапию HD IL-2. Возможно, у вас была одна предыдущая линия терапии, которая включала ингибитор контрольных точек.
• Предшествующее лечение системного рака должно быть завершено по крайней мере за 21 день до первой дозы исследуемого препарата, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции или витилиго) до степени ≤ 1 или исходного уровня.
• Не получали лучевую терапию в течение 21 дня после начала исследуемого лечения, и поддающееся измерению заболевание должно было находиться за пределами порта облучения.

• Демонстрация адекватной функции органов. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

  • Лейкоциты ≥ 3000/л
  • АНК ≥ 1000/л
  • Hgb ≥ 9 г/дл
  • Plt ≥ 100 × 10 (9)/л
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин; если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  • Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; Субъекты, получающие варфарин или НМГ, должны, по мнению исследователя, быть клинически стабильными и не иметь признаков активного кровотечения во время лечения антикоагулянтами. МНО для этих субъектов может превышать 1,5 × ВГН, если это является целью антикоагулянтной терапии.
• Адекватный исходный тест функции легких (PFT) (ОФВ1> 2 л или ≥ 75% от прогнозируемого для роста и возраста).

• Документально подтвержденная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 45%, исследование требуется у пациентов с:

  • Возраст ≥ 60 лет
  • Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени
  • История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов
• Архивная ткань (из первичной опухоли или метастазов) обязательна, если она доступна для коррелятивных исследований. Если архивная опухолевая ткань недоступна, пациенту не нужно проходить биопсию для получения ткани, и он по-прежнему подходит для исследования.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 120 дней после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.
• Субъекты мужского пола, не являющиеся хирургически стерильными (вазэктомия), должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции. Субъекты мужского пола с сексуальными партнерами женского пола, которые беременны, возможно беременны или могут забеременеть во время исследования, должны дать согласие на использование презервативов с момента приема первой дозы исследуемого препарата в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Полное воздержание в течение того же периода исследования является приемлемой альтернативой.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Беременные или кормящие грудью. ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). ПРИМЕЧАНИЕ: если предшествующие метастазы, но лечение и клиническая стабильность в течение 1 месяца после лечения имеют право. Подходят субъекты с 3 или менее метастазами в головной мозг диаметром менее 1 см и бессимптомными.
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено размещение печеночного билиарного стента.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Выраженное кровохарканье в течение 2 месяцев после начала исследуемого лечения.
• Имеет какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать соблюдению протокола.
• Имеет какое-либо психическое или медицинское состояние, которое не позволяет пациенту дать информированное согласие или участвовать в исследовании.
• Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или ИЛ-2 или любому из их компонентов.
• Известный анамнез активного туберкулеза.
• Сопутствующая системная стероидная терапия в дозах, превышающих физиологический уровень.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз с полиангиитом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Субъекты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Субъекты с целиакией в анамнезе могут иметь право на участие, если их контролируют с помощью диеты.
• Лечение любым исследуемым агентом в течение 21 дня до начала исследуемого лечения, и субъект должен оправиться от острых токсических эффектов схемы.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию.