Anti-PD-1-Antikörper mit HD IL-2 bei metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in der Einverständniserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (Anhang 1).
• Lebenserwartung von 6 Monaten oder mehr, wie vom Prüfer vor Ort festgelegt.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium IV oder eines metastasierten Melanoms, das einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Tumor, der die Kriterien für eine Zielläsion gemäß RECIST 1.1 (Abschnitt 9) erfüllt und innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie durch Bildgebung ermittelt wurde.
• < 2 Linien vorheriger Therapie bei metastasiertem Melanom. Kann nicht zuvor eine Therapie mit HD IL-2 erhalten haben. Möglicherweise hatte er zuvor eine Therapielinie erhalten, die einen Checkpoint-Inhibitor beinhaltete.
• Eine vorherige systemische Krebsbehandlung muss mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein und der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie oder Vitiligo) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
• Keine Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung erhalten und die messbare Krankheit muss außerhalb des Bestrahlungsanschlusses aufgetreten sein.

• Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden.

  • Leukozytenzahl ≥ 3.000/l
  • ANC ≥ 1.000/L
  • Hgb ≥ 9 g/dl
  • Plt ≥ 100 × 10(9)/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min; wenn Serumkreatinin > 1,5 mg/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit bekannter Lebermetastasierung
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Bei Probanden, die Warfarin oder NMH erhalten, müssen die Probanden nach Ansicht des Prüfarztes klinisch stabil sein und dürfen während der Behandlung mit Antikoagulanzien keine Anzeichen einer aktiven Blutung aufweisen. Der INR für diese Probanden kann 1,5 × ULN überschreiten, wenn dies das Ziel einer Antikoagulanzientherapie ist.
• Angemessener Lungenfunktionstest (PFT) zu Studienbeginn (FEV1 > 2 L oder ≥ 75 % des für Größe und Alter vorhergesagten Wertes).

• Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 45 %, Tests sind erforderlich bei Patienten mit:

  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Klinisch signifikante atriale und/oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades
  • Vorgeschichte einer Koronarrevaskularisation oder ischämischer Symptome
• Archivgewebe (vom Primärtumor oder von Metastasen) ist obligatorisch, sofern es für korrelative Studien verfügbar ist. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, muss sich der Patient keiner Biopsie zur Gewebeentnahme unterziehen und ist trotzdem für die Studie geeignet.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor der Registrierung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder sind seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten von Natur aus postmenopausal
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, vom Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder zwei Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
• Männliche Probanden, die nicht chirurgisch steril sind (Vasektomie), müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Männliche Probanden mit weiblichen Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder während der Studie schwanger werden könnten, müssen der Verwendung von Kondomen ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie zustimmen. Eine völlige Abstinenz während der gleichen Studienzeit ist eine akzeptable Alternative.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, Fähigkeit des Probanden, die Studienabläufe während der gesamten Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Schwanger oder stillend. HINWEIS: Muttermilch kann nicht zur späteren Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter während der Studie behandelt wird.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Zu den Ausnahmen zählen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Gebärmutterhals- oder Blasenkrebs oder andere Krebserkrankungen, bei denen die Person seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). HINWEIS: Wenn vorherige Metastasen vorliegen, aber 1 Monat nach der Behandlung behandelt und klinisch stabil sind, sind sie förderfähig. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit 3 oder weniger Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm, die keine Symptome aufweisen.
• Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme kleinerer Eingriffe. HINWEIS: Die Platzierung eines hepatischen Gallenstents ist zulässig.
• Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jede GI-Blutung Grad 3–4 innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose, Lungenembolie oder einer anderen signifikanten Thromboembolie (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als „signifikant“) während der 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder instabile Angina pectoris, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Grobe Hämoptyse innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Liegt ein Zustand vor, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.
• Hat eine psychische oder medizinische Erkrankung, die den Patienten daran hindert, seine Einwilligung nach Aufklärung zu geben oder an der Studie teilzunehmen?
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder IL-2 oder einen ihrer Bestandteile.
• Bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose.
• Gleichzeitige systemische Steroidtherapie mit Dosen über dem physiologischen Niveau.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Personen mit einer Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose unter einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten für diese Studie geeignet sein.
  • Probanden mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulindosis können für diese Studie in Frage kommen.
  • Personen mit einer Zöliakie in der Vorgeschichte können geeignet sein, wenn sie mit einer Diät kontrolliert werden.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und der Proband muss sich von den akuten toxischen Wirkungen des Regimes erholt haben.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Transplantation.