Anticuerpo anti-PD-1 con HD IL-2 en melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de desempeño ECOG de 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro (Apéndice 1).
• Esperanza de vida de 6 meses o más según lo determine el investigador del sitio.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma metastásico o estadio IV no resecable no susceptible de tratamiento local.
• Enfermedad medible, definida como al menos 1 tumor que cumple los criterios para una lesión diana de acuerdo con RECIST 1.1 (Sección 9), y obtenida mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo.
• < 2 líneas de terapia previa para melanoma metastásico. No puede haber recibido terapia previa con HD IL-2. Puede haber tenido una línea de terapia previa que incluía un inhibidor de puntos de control.
• El tratamiento previo del cáncer sistémico debe completarse al menos 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia o el vitíligo) hasta el Grado ≤ 1 o al inicio.
• No recibió radioterapia dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio, y la enfermedad medible debe haber estado fuera del puerto de radiación.

• Demostrar una función adecuada de los órganos. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

  • WBC ≥ 3000/L
  • RAN ≥ 1000/L
  • Hgb ≥ 9g/dL
  • Plt ≥ 100 × 10(9)/L
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
  • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min; si creatinina sérica > 1,5 mg/dl
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 × ULN; Para los sujetos que reciben warfarina o HBPM, los sujetos deben, en opinión del investigador del sitio, estar clínicamente estables sin evidencia de sangrado activo mientras reciben terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,5 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante.
• Prueba de función pulmonar (PFT) basal adecuada (FEV1 > 2 L o ≥ 75 % del valor teórico para la altura y la edad).

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada de > 45 %, se requieren pruebas en pacientes con:

  • Edad ≥ 60 años
  • Arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
  • Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos
• El tejido de archivo (del tumor primario o metástasis) es obligatorio si está disponible para estudios correlativos. Si el tejido tumoral archivado no está disponible, el paciente no necesita someterse a una biopsia para obtener tejido y aún es elegible para el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.
• Los sujetos masculinos que no sean estériles quirúrgicamente (vasectomía) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado. Los sujetos masculinos con parejas sexuales femeninas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el estudio deben aceptar usar condones desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La abstinencia total durante el mismo período de estudio es una alternativa aceptable.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Embarazada o amamantando. NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva que requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). NOTA: si son elegibles metástasis previas pero tratadas y clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento. Los sujetos con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles.
• Cirugía dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto para procedimientos menores. NOTA: Se permite la colocación de un stent biliar hepático.
• Hipertensión no controlada o mal controlada (> 160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante > 4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier hemorragia gastrointestinal de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o del puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hemoptisis macroscópica dentro de los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene alguna condición que, a juicio del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con el cumplimiento del protocolo.
• Tiene alguna condición médica o mental que le impide al paciente dar su consentimiento informado o participar en el ensayo.
• Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o IL-2 o cualquiera de sus componentes.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Terapia de esteroides sistémicos concomitante con dosis por encima del nivel fisiológico.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los sujetos con antecedentes de enfermedad celíaca pueden ser elegibles si se controlan con dieta.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y el sujeto debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del régimen.
• Trasplante de órgano previo, incluido el trasplante alogénico.