Anticorps anti-PD-1 avec HD IL-2 dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG de 0-1 dans les 28 jours précédant l'inscription (Annexe 1).
• Espérance de vie de 6 mois ou plus, déterminée par l'enquêteur du site.
• Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome de stade IV non résécable ou métastatique ne pouvant pas être traité localement.
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 tumeur qui remplit les critères d'une lésion cible selon RECIST 1.1 (Section 9), et obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique.
• < 2 lignes de traitement antérieur pour le mélanome métastatique. Ne peut pas avoir reçu de traitement antérieur avec HD IL-2. Peut avoir eu une ligne de traitement antérieure qui comprenait un inhibiteur de point de contrôle.
• Le traitement antérieur du cancer systémique doit être terminé au moins 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude et le sujet doit avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus réversibles du régime (autres que l'alopécie ou le vitiligo) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.
• N'a pas reçu de radiothérapie dans les 21 jours suivant le début du traitement à l'étude, et la maladie mesurable doit avoir été en dehors du port de rayonnement.

• Démontrer un fonctionnement adéquat des organes. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.

  • GB ≥ 3 000/L
  • NAN ≥ 1 000/L
  • Hb ≥ 9g/dL
  • Plt ≥ 100 × 10(9)/L
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min ; si créatinine sérique > 1,5 mg/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN ; Pour les sujets recevant de la warfarine ou de l'HBPM, les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur du site, être cliniquement stables et ne présenter aucun signe de saignement actif pendant qu'ils reçoivent un traitement anticoagulant. L'INR pour ces sujets peut dépasser 1,5 × LSN si tel est l'objectif du traitement anticoagulant.
• Test de la fonction pulmonaire (PFT) de base adéquat (FEV1> 2 L ou ≥ 75% de la valeur prédite pour la taille et l'âge).

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée > 45 %, des tests sont nécessaires chez les patients présentant :

  • Âge ≥ 60 ans
  • Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
  • Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques
• Les tissus d'archives (provenant de la tumeur primaire ou des métastases) sont obligatoires s'ils sont disponibles pour les études corrélatives. Si le tissu tumoral archivé n'est pas disponible, le patient n'a pas besoin de subir une biopsie pour obtenir du tissu et est toujours éligible pour l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale.
• Les sujets masculins non stériles chirurgicalement (vasectomie) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les sujets masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient devenir enceintes pendant l'étude doivent accepter d'utiliser des préservatifs à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. L'abstinence totale pendant la même période d'études est une alternative acceptable.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Enceinte ou allaitante. REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
• Malignité supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
• Métastases actives du système nerveux central (SNC). REMARQUE : si des métastases antérieures mais traitées et cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement sont éligibles. Les sujets avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles.
• Chirurgie dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, à l'exception des interventions mineures. REMARQUE : La mise en place d'un stent biliaire hépatique est autorisée.
• Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique depuis > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Tout saignement gastro-intestinal de grade 3-4 dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme "significatives") au cours des 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Tout événement thromboembolique artériel, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral ou l'angor instable, dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Hémoptysie macroscopique dans les 2 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• A une condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou interférer avec le respect du protocole.
• A une condition mentale ou médicale qui empêche le patient de donner son consentement éclairé ou de participer à l'essai.
• Hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'IL-2 ou à l'un de leurs composants.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Corticothérapie systémique concomitante avec des doses supérieures au niveau physiologique.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

  • Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les sujets atteints de diabète de type I contrôlé sous insuline à dose stable peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les sujets ayant des antécédents de maladie cœliaque peuvent être éligibles s'ils sont contrôlés par un régime alimentaire.
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude et le sujet doit s'être remis des effets toxiques aigus du régime.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation allogénique.