Protilátka anti-PD-1 s HD IL-2 u metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0-1 během 28 dnů před registrací (příloha 1).
• Očekávaná délka života 6 měsíců nebo více, jak stanoví vyšetřovatel místa.
• Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního stadia IV nebo metastatického melanomu, který není vhodný pro lokální terapii.
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 nádor, který splňuje kritéria pro cílovou lézi podle RECIST 1.1 (část 9), a získané zobrazením během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.
• < 2 linie předchozí terapie metastatického melanomu. Nesmí podstoupit předchozí terapii HD IL-2. Možná měl jednu předchozí linii terapie, která zahrnovala inhibitor kontrolního bodu.
• Předchozí léčba systémové rakoviny musí být dokončena alespoň 21 dní před první dávkou studovaného léčiva a subjekt se musí zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu (jiných než alopecie nebo vitiligo) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.
• Neobdrželi radiační terapii do 21 dnů od zahájení studijní léčby a měřitelné onemocnění muselo být mimo radiační port.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

  • WBC ≥ 3 000/l
  • ANC ≥ 1 000/L
  • Hgb ≥ 9 g/dl
  • Plt ≥ 100 × 10(9)/L
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min; pokud sérový kreatinin > 1,5 mg/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty se známými metastázami v játrech
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN; Pokud jde o subjekty, které dostávají warfarin nebo LMWH, subjekty musí být podle názoru zkoušejícího klinicky stabilní bez známek aktivního krvácení během antikoagulační léčby. INR u těchto subjektů může překročit 1,5 × ULN, pokud je to cílem antikoagulační léčby.
• Adekvátní základní plicní funkční test (PFT) (FEV1 > 2 l nebo ≥ 75 % předpokládané výšky a věku).

• Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 %, testování je vyžadováno u pacientů s:

  • Věk ≥ 60 let
  • Klinicky významné síňové a/nebo komorové arytmie včetně, ale bez omezení na: fibrilace síní, komorová tachykardie, srdeční blok druhého nebo třetího stupně
  • Koronární revaskularizace nebo ischemické příznaky v anamnéze
• Archivní tkáň (z primárního nádoru nebo metastáz) je povinná, pokud je k dispozici pro korelační studie. Pokud archivovaná nádorová tkáň není k dispozici, pacient nemusí podstoupit biopsii k získání tkáně a je stále způsobilý pro studii.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před registrací. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 120 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
• Muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní (vazektomie), musí souhlasit s použitím adekvátní metody antikoncepce. Muži se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné, případně těhotné nebo které by mohly otěhotnět během studie, musí souhlasit s používáním kondomů od první dávky studovaného léku do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Úplná abstinence po stejnou dobu studia je přijatelnou alternativou.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Těhotné nebo kojící. POZNÁMKA: Mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, když je matka léčena během studie.
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). POZNÁMKA: Pokud jsou způsobilé předchozí metastázy, ale léčené a klinicky stabilní po dobu 1 měsíce po léčbě. Subjekty se 3 nebo méně mozkovými metastázami, které mají průměr menší než 1 cm a jsou asymptomatické, jsou způsobilé.
• Chirurgický zákrok do 4 týdnů před studijní léčbou s výjimkou menších zákroků. POZNÁMKA: Umístění jaterního biliárního stentu je povoleno.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (> 160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu > 4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Jakékoli GI krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za „významné“) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Hrubá hemoptýza do 2 měsíců od zahájení studijní léčby.
• Má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit dodržování protokolu.
• Má jakýkoli duševní nebo zdravotní stav, který pacientovi brání v poskytnutí informovaného souhlasu nebo účasti ve studii.
• Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo IL-2 nebo na kteroukoli jejich složku.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• Souběžná systémová léčba steroidy v dávkách nad fyziologickou úrovní.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Subjekty s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Subjekty s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Subjekty s anamnézou celiakie mohou být způsobilé, pokud jsou kontrolovány dietou.
• Léčba jakýmkoliv zkoumaným činidlem během 21 dnů před zahájením studijní léčby a subjekt se musí zotavit z akutních toxických účinků režimu.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace.